Potentially toxic concentrations in blood of total ropivacaine after bilateral transversus abdominis plane blocks; a pharmacokinetic study

Full Text

В иннервации передней брюшной стенки принимают участие передние ветви спинномозговых нервов, исходящие из сегментов ТЦ к L1. Эти нервы проходят через нейрофасциальную плоскость между внутренней косой мышцей и поперечной мышцей живота и являются доступными при поперечном абдоминальном плоскостном блоке (transversus abdominis plane block - TAP-block). ТАР-блоки можно выполнять либо под ультразвуковым контролем, либо с помощью слепой методики «двойного щелчка» («double-pop»). При этом раствор местного анестетика вводится в нейро-фасциальную плоскость между внутренней косой и поперечной мышцами живота непосредственно перед хирургическим вмешательством или же сразу после него. Обычно ТАР-блоки выполняют пациентам, находящимся под общей анестезией, однако имеющиеся описания клинических случаев показывают эффективность таких блокад и у пациентов, которым применялась седация [1]. После описания первого случая ТАР-блока, представленного A.N. Rafi [2], были опубликованы результаты нескольких проспективных рандомизированных слепых и контролируемых исследований, посвященных изучению ТАР-блоков [3-9]. Большинство этих работ продемонстрировали снижение потребления опиодов и более успешное обезболивание по сравнению с группами плацебо [10]. * Впервые эта статья была опубликована в журнале «European Journal of Anaesthesiology», 2012.V. 29, № 5.Р. 235-238. Регионарная анестезия и лечение острой боли 38 Регионарная анестезия и лечение острой боли Вид, мощность и общее количество местного анестетика, необходимые для ТАР-блока, а также потенциально токсичные уровни анестетика в плазме крови после его осуществления по-прежнему подлежат обсуждению. В двух недавних исследованиях были выявлены высокие уровни лидокаина [11] и ропивакаина [12] после выполнения ТАР-блока. Цель данного обсервационного исследования состояла в оценке пиковых концентраций (Стах) ропивакаина в крови после ТАР-блока, выполненного под ультразвуковым контролем с билатеральным введением 20 мл 0,5 % ропивакаина. Пациенты и методы Пациенты Местный комитет по этике отказал в формальном одобрении исследования, поскольку квалифицировал его как обеспечение качества лечения, но не как биомедицинское исследование (номер протокола: H-A-2009-FSP32). Исследование было зарегистрировано на http://www.ClinicalTrials. gov(NCT01024868). В него были включены пациенты не младше 18 лет, которым планировалось выполнение ТАР-блока перед абдоминальной или гинекологической операцией. Пациенты с аллергическими реакциями на местные анестетики в анамнезе или с ИМТ менее 17 или более 40 кгм-2 исключались из исследования. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Процедура блокады поперечного абдоминального плоскостного блока Пациенты поступали в операционную за 1 ч до начала операции. Использовался стандартный мониторинг: ЭКГ, неинвазивное измерение артериального давления и пульсоксиметрия. ТАР-блок выполнялся одним из двух опытных анестезиологов при сохраненном сознании пациента. Для облегчения выполнения процедуры ТАР-блока латеральнее пупка, на расстоянии 5-10 см с каждой стороны, подкожно вводили по 4 мл 1 % раствора лидокаина. Билатерально в поперечное пространство живота между внутренней косой и поперечной мышцами под ультразвуковым контролем (GE Medical Systems LOGIQe, UK) с применением иглы Stimoplex (80 мм, B-Braun Medical, Bethlehem, PA, USA) вводили по 20 мл 0,5 % раствора ропивакаина (Naropin, AstraZeneca, UK). С целью профилактики непреднамеренной внутрисосудистой инъекции местного анестетика после каждого введения 5 мл ропивакаина проводили аспирацию раствора. Распространение ТАР-блока оценивали с использованием холодового и булавочного тестов. Эти данные будут представлены позже в другой статье, они пока не опубликованы. Общую анестезию начинали через 3060 мин после выполнения процедуры ТАР-блока. Пробы крови Пробы крови забирались через венозный катетер, установленный в переднелоктевой ямке, перед введением ропивакаина и затем через 10, 30 и 60 мин. Пробы сыворотки хранились замороженными при t 80 °С в течение 3-6 мес до анализа. После прямой инъекции разбавленной сыворотки без дальнейшей предварительной очистки применялась двумерная жидкостная хроматография и тандемная масс-спектрометрия (HPLC-MS/MS). Концентрации свободного ропивакаина определяли посредством инъекции ультрафильтрованной сыворотки. Метод и характеристики его валидности обсуждаются в других наших работах [13]. Статистика Анализ данных осуществлялся с помощью статистического пакета SSPS 18.0 для Windows (SPSS Inc., Chicago Illinois, USA). Результаты представлены в форме медиан (размахов колебаний). Результаты Количество пациентов, включенных в исследование, - 21. Одна пациентка была исключена из исследования, поскольку она почувствовала дискомфорт во время подкожного введения иглы, предшествовавшего введению местного анестетика, и, находясь в сознании, отказалась от дальнейшего выполнения ТАР-блока. Данные двух пациентов показали перекрестное загрязнение между пробами и шприцами, которыми вводился препарат. В одном случае высокая концентрация ропивакаина была обнаружена в образце крови до осуществления блока, а во втором - концентрация общего ропивакаина превышала 28 мкг/мл-1. Результаты этих двух пациентов были исключены из исследования. Персональные данные и данные максимальных концентраций для оставшихся пациентов (n=18) представлены в табл. 1. ш Оригинальные работы 39 Таблица 1. Характеристики пациентов и пиковые концентрации ропивакаина (общего и свободного) Пациент Пол Возраст (лет) Рост (см) Вес (кг) ИМТ (кг/м-2) Доза (мг/мл-1) Ропивакаин Пиковая общая конц-ция (мкг/мл-1) Пиковая свободная конц-ция (мкг/мл-1) 1 муж 81 176 93 30 2,1 1,9 0,188 2 жен 53 180 78 24 2,6 2,1 0,033 3 муж 79 180 67 21 3,0 2,3 0,029 4 жен 60 167 48 17 4,2 1,7 0,075 5 жен 75 174 50 17 4,0 3,5 0,079 6 жен 51 162 75 29 2,7 1,3 0,011 7 жен 66 163 59 22 3,9 4,5 0,071 8 жен 53 172 76 26 2,6 1,6 0,037 9 жен 49 169 55 19 3,6 1,4 0,065 10 муж 77 184 75 22 2,7 5,1 0,074 11 жен 32 169 66 23 3,0 1,7 0,028 12 жен 39 168 78 28 3,6 0,96 0,006 13 муж 62 184 106 31 1,9 0,51 0,010 14 муж 40 196 82 21 2,4 3,5 0,140 15 жен 52 160 95 37 2,1 0,74 0,006 16 жен 33 184 83 25 2,4 3,8 0,105 17 муж 59 170 74 26 2,7 1,1 0,024 18 жен 39 162 67 26 3,0 1,3 0,017 Возраст, вес, ИМТ и доза ропивакаина в среднем были равны 53 годам (диапазон 31-82), 75 (48-106) кг, 24,5 (17-31) кг/м-2 и 2,7 (1,94,2) мг/кг-1 соответственно. Фармакокинетический профиль концентраций общего ропивакаина показан на рисунке. Все концентрации общего ропивакаина (n=18), измеренные до начала ТАР-блока, составляли менее 0,002 мкг мл-1. Пиковая концентрация свободного ропивакаина составила 0,024 (0,006 0,19) мкг/мл-1. Свободная фракция ропивакаина варьировала от 1,4 % через 10 мин до 2,6 % через 60 мин. Концентрация общего ропивакаина была равна 1,0 (0,14-3,6), 1,6 (0,46-4,5) и 1,7 (0,515,1) мкг/мл-1 через 10, 30 и 60 мин соответственно. Шесть пациентов из 18 (33 %) в течение некоторого времени имели уровни выше 2,2 мкг/мл-1. Четверо из этих пациентов получили ропивакаин в дозе менее чем 3 мг/кг-1. Самая высокая концентрация составила 5,1 мкг/мл-1 через 60 мин после инъекции (ропивакаин 2,7 мг/кг-1). Из всех полученных доз ропивакаина самая высокая доза была равна 4,2 мг/кг-1, и уровни у этого пациента оставались ниже 2,2 мкг/мл-1 во всех измерениях. За исключением одного пациента, у всех больных артериальное давление, частота сердечных сокращений и насыщение кислородом оставались стабильными на протяжении всех 30 мин наблюдения. У одного пациента было зарегистрировано падение среднего артериального давления на 33 % через 10 мин после инъекции ропивакаина при сохранении нормальной ЧСС и отсутствии клинических симптомов. У этого пациента уровень общего ропивакаина составил 3,6 мкг/мл-1 при измерении через 10 мин, а уровень свободного ропивакаина через 30 мин был равен 0,14 мкг/мл-1. Обсуждение Данное исследование продемонстрировало, что потенциально токсичные концентрации ропива-каина в крови могут достигаться и при использовании доз местного анестетика, которые в норме считаются безопасными. При этом отсутствуют доказательно основанные критерии, которые предписывали бы, сколько местного анестетика необходимо использовать для TAP-блока или Регионарная анестезия и лечение острой боли 40 Регионарная анестезия и лечение острой боли других периферических блокад. Ропивакаин часто используется как препарат выбора, поскольку он эффективен и обеспечивает продолжительное действие. При этом считается, что он менее токсичен, чем энантиомеры бупивакаина. В некоторых исследованиях, посвященных ТАР-блокам, указываются фиксированные объемы ропивакаина, например 15-20 мл билатерально [6-10], тогда как в других исследованиях объемы или дозы местного анестетика рекомендуют определять в расчете на кг, обычно 1,5-3,0 мг/кг-1 [11, 12]. Концентрация ропивакаина, применявшаяся в этих исследованиях, варьировала от 0,375 до 0,75 %. Большинство рекомендаций основано на экстраполяции результатов, полученных в экспериментах на животных, описаниях случаев, фармакокинетических данных и измерениях концентраций в крови.P.H. Rosenberg и соавт. [14] предположили, что рекомендуемые дозы местных анестетиков должны быть специфицированы для конкретной блокады и выбранного участка. Мы измерили свободный ропивакаин сыворотки крови после ультрафильтрации, которая является рутинным методом для определения концентрации несвязанного препарата. В одном случае свободная концентрация превышала общепринятое значение токсичности для свободного ропивакаина (0,15 мкг/мл-1) [15], через 60 мин она составляла 0,19 мкг/мл-1. Пациент в это время был в наркозе, и никаких признаков токсичности не наблюдалось. В другом случае у пациента произошло падение среднего артериального давления через 10 мин после инъекции ропивакаина. Однако у этого пациента значение свободного ропивакаина не превышало 0,15 мкг/мл-1, но наблюдалось отличие в профиле общего ропивакаина, заключавшееся в том, что пик и спад наблюдались раньше, чем у других пациентов (см. рисунок). Этот профиль может навести на предположение о несколько более быстром системном распространении препарата с ранним клиренсом. Свободные концентрации, о которых сообщалось в других исследованиях, были получены в замороженной плазме без контроля pH и температуры во время ультрафильтрации. Эти значения сравнимы с данными работ J.D. Griffiths и соавт. [12], но концентрации свободного ропивакаина в обоих исследованиях, возможно, были определены некорректно, поскольку рН и температура не контролировались во время ультрафильтрации. T. Arviddson и E. Eklund [16] наблюдали снижение свободной фракции ропивакаина под действием этих двух факторов, когда рН сыворотки изменялось с 7,2 до 7,6 перед ультрафильтрацией. Хотя было признано, что чрезвычайно важно контролировать рН и температуру во время ультрафильтрации для того, чтобы получить корректные концентрации свободных препаратов, нет уверенности, что такие измерения всегда практикуются. В публикациях можно найти данные об общих концентрациях ропивакаина. Согласно результатам K. Knudsen и соавт. [15], пороговое значение общего ропивакаина при появлении неврологических симптомов после внутривенной инъекции 6,0 -| 5.0 - 4.0 - 3.0 о 2,0 -л 0,0 - 10 20 30 40 50 Время забора крови (мин) 60 70 Концентрация общего ропивакаина в зависимости от временного профиля для 18 пациентов после блокады поперечного пространства живота. Пунктирная линия отмечает оценку токсического порога венозной концентрации, равную 2,2 мкг/мл-1, после внутривенного введения ш 0 Оригинальные работы 41 ропивакаина у здоровых добровольцев составляет 2,2 мкг/мл-1. Однако неясно, будут ли развиваться неврологические и кардиологические симптомы при таких же концентрациях в сыворотке крови, когда местный анестетик абсорбируется большей частью из тканей, чем в результате внутривенного введения. В нашем исследовании максимальная концентрация ^max) не была достигнута ни у одного пациента даже через 60 мин. Пациенты были анестезированы через 30-60 мин после выполнения ТАР-блока. В австралийском исследовании, проведенном J.D. Griffths и соавт. [12], ТАР-блоки выполнялись после начала общей анестезии. Причина затянувшегося времени до достижения Cmax в нашем исследовании не ясна, но анестезия может влиять на абсорбцию ропивакаина. Например, пропофол показывает конкурентные ингибиторные эффекты на метаболизм ферментативных систем цитохромов Р450 человека in vitro. Для анализа возможного влияния анестезии на абсорбцию местных анестетиков in vivo необходимо проведение большего количества исследований. Из трети всех пациентов, у которых были достигнуты пиковые концентрации общего ропива-каина, превышающие 2,2 мкг/мл-1, только у одного наблюдались сердечно-сосудистые симптомы с падением среднего артериального давления на 33 % от исходного через 10 мин после выполнения ТАР-блока. Последствий не было. Неясно, был ли обусловлен этот эпизод системным эффектом ро-пивакаина. Постоянная проблема заключается в том, что потенциальные признаки токсичности, обусловленной действием местных анестетиков, могут быть замаскированы, поскольку большинство ТАР-блоков проводятся пациентам с отключенным сознанием. Только два исследования изучали концентрации местных анестетиков в сыворотке крови после ТАР-блоков, проведенных с помощью лидокаина [11] и ропивакаина [12]. Оба исследования показали, что пиковая общая концентрация, наблюдающаяся через 30 мин после инъекции, превышает терапевтический диапазон и может приводить к потенциальной токсичности. J.D. Griffths и соавт. [12] обнаружили, что через 30 мин после инъекции при использовании ропивакаина в дозе 3 мг/кг-1, разведенного до объема в 40 мл, средняя концентрация общего ропивакаина равна 2,54 мкг/мл-1. Никаких судорог или персистирующей сердечно-сосудистой нестабильности не наблюдалось, но все пациенты в это время были анестезированы. В нашем исследовании пациенты были в сознании по меньшей мере 30 мин после выполнения ТАР-блока и никаких неврологических симптомов токсичности не наблюдалось. В других исследованиях, в которых измерялись уровни ропивакаина в сыворотке после начала регионарной анестезии, были выявлены более низкие средние значения ропивакаина сыворотки крови, например 1,5 мкг/мл-1 после блокады мягких тканей головы при краниотомии у пациента, находящегося в сознании, и 0,9 мкг/мл-1 после комбинированной блокады поясничного отдела и седалищного нерва. В обоих исследованиях один из пяти пациентов имел пиковые значения уровня общего ропивакаина, превышающие 2,2 мкг/мл-1, но без признаков токсичности. Мы не знаем точный уровень токсичности для данного пациента. Корреляция между уровнями в крови и признаками токсичности считается многомерной, поскольку свой вклад вносят физиологические, анатомические и фармакокинетические факторы. Однако весьма вероятно, что общие средние значения в сыворотке после ТАР-блоков могут быть выше, чем после других региональных блоков, но необходимо провести больше исследований для проверки этого предположения. Итак, мы продемонстрировали, что ТАР-блоки посредством билатеральных инъекций по 20 мл 0,5 % раствора ропивакаина обуславливают рост к потенциально токсичным уровням общего ро-пивакаина в крови у трети пациентов.

About the authors

Henrik Torup

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

Anja U. Mitchell

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

Torben Breindahl

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

Egon G. Hansen

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

Jacob Rosenberg

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

Ann M. Møller

Herlev Hospital

Department of Anaesthesiology Copenhagen, Denmark

References

Supplementary files