Systemic toxicity of local anesthetics in regional anesthesia

Full Text

Жировые эмульсии довольно широко используются в повседневной клинической практике уже более 50 лет. Основным показанием для их использования является парентеральное питание с целью восполнения энергии. Однако в последние годы стали появляться сообщения об использовании липидных эмульсий в качестве антидота при интоксикации амидными местными анестетиками. Системная токсичность местных анестетиков (СТМА) является редким, но потенциально смертельно опасным осложнением регионарной анестезии [1]. Об опасности токсичных концентраций местных анестетиков в крови сообщалось еще в конце 1800-х гг. после внедрения в клинику кокаина. За последние годы частота токсических реакций при эпидуральном введении местных анестетиков существенно сократилась: так, в 1981 г. токсические реакции возникали с частотой 100:10 000 случаев [2], в 1995 г. - 0,1:1000 случаев [3], в 1997 г. - 0,13:1000 случаев [4]. Y. Auroy et al. (2002) при анализе 153083 регионарных анестезий выявили только 6 случаев при блокадах плечевого сплетения и один случай при эпидуральной анестезии. На сегодняшний день частота системных токсических реакций при эпидуральных блокадах составляет 1:10000, при блокаде периферических нервных сплетений - 1:1000 [5]. В РНИИТО им. Р. Р. Вредена за период 2013- 2014 гг. зарегистрировано 8 случаев непреднамеренного внутрисосудистого введения растворов местных анестетиков, в лечении которых была успешно использована «липидная» реанимация. В качестве иллюстрации приводим описание клинического случая. Больной Ч., 36 лет, поступил в РНИИТО им. Р. Р. Вредена 16.07.2014 г. c диагнозом «консолидированный перелом наружной лодыжки левой голени с наличием металлоконструкций». При осмотре терапевтом выявлены ожирение II ст. и стеа- тоз печени. Пациент осмотрен анестезиологом, который выставил риск анестезии по ASA II и избрал в качестве метода обезболивания проводниковую Клинический случай анестезию седалищного нерва. 17.07.2014 г. с использованием аппарата Stimuplex выполнена блокада седалищного нерва, верификация правильности расположения иглы была подтверждена сокращением левой икроножной мышцы. После выполнения аспирационной пробы, которая была отрицательной, введено 30 мл 2% раствора лидокаина и 20 мл 0,75% наропина. Через минуту после введения растворов местных анестетиков у больного развились тонико-клонические судороги с утратой сознания и асистолией. Были начаты реанимационные мероприятия, длительность которых составила 10 мин. Судорожный синдром купировался введением си- базона. После этого болюсно введено 100 мл липо- фундина с последующим продолжением инфузии со скоростью 0,2 мл/кг в мин. На этом фоне сердечная деятельность была восстановлена, и пациент с аппаратом ИВЛ транспортирован в отделение реанимации и интенсивной терапии. 19.07.2014 г. выполнена экстубация трахеи. Дыхание было клинически и лабораторно адекватным, гемодинамические показатели стабильными. Сознание ясное, больной ориентирован, но отмечались когнитивные нарушения в виде корсаковского синдрома. Для проведения дальнейших реабилитационных мероприятий пациент переведен в реабилитационный центр. Классическое описание клиники СТМА включает легкую степень, которая проявляется покалыванием, зудом, онемением в области губ и языка, шумом в ушах, металлическим привкусом во рту, беспокойством, дрожью, чувством страха, фасци- куляцией мышц, рвотой, потерей ориентации. При средней степени тяжести отмечаются нарушение речи, оцепенение, тошнота, рвота, головокружение, сонливость, спутанность сознания, дрожь, моторное возбуждение, тонико-клонические судороги, широкие зрачки, ускоренное дыхание, при тяжелой степени интоксикации - рвота, паралич сфинктеров, снижение тонуса мышц, утрата сознания, периодическое дыхание, остановка дыхания, кома, смерть [6]. Степень проявления системной токсичности напрямую зависит от концентрации анестетика в плазме крови: так, при содержании лидокаина на уровне 3-6 мкг/мл возникают субъективные жалобы больного, при 8-12 мкг/мл - судороги, при 12 мкг/мл - утрата сознания, при 20 мкг/мл - останавливается дыхание, 26 мкг/мл - остановка сердца. Анализ 93 случаев СТМА показал, что в 60 % клиника соответствует классической, в 30,3 % случаев сердечно-сосудистые нарушения сопровождались нарушениями со стороны ЦНС, у 9,7 % больных СТМА проявлялась только нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы без признаков поражения ЦНС [7]. Частота клинических признаков при развитии токсического действия в случае непреднамеренного внутривенного введения местного анестетика представлена на рис. 1. Лечение токсических проявлений местных анестетиков заключается в первую очередь в использовании противосудорожных препаратов, осуществлении интубации трахеи и проведении ИВЛ при Fi02 = 1,0, массивной инфузии кровезаменителей, введении гормонов (преднизолон до 30 мг/кг), при развитии брадикардии - атропина в возрастающих дозировках [8]. Рис. 1. Частота развития клинических признаков токсического действия случайно введенных местных анестетиков [7] Регионарная анестезия и лечение острой боли Том IX №3 2015 При возникновении судорог препаратами выбора являются бензодиазепины. Использование пропофола или натрия тиопентала, обладающих кардиодепрессивным эффектом, может потенцировать токсические эффекты анестетиков, поэтому рекомендуется их назначение только в случае недоступности бензодиазепинов [9]. Быстрое купирование судорог помогает предотвратить развитие ацидоза и гипоксии, которые могут усугубить кардиотоксичность анестетика. Успешная реанимация после длительной остановки сердца подтверждает, что токсичность анестетиков не вызывает необратимых повреждений миокарда. В случае остановки сердечной деятельности проводятся реанимационные мероприятия, в комплекс которых должно быть включено введение липидной эмульсии. Идея применения липидов возникла случайно: G. Weinberg при изучении кардиотоксичности местных анестетиков обратил внимание на то, что у животных, подвергавшихся наркозу пропофолом, были зарегистрированы существенно более высокие летальные дозы бупивакаина по сравнению с животными, у которых использовался другой метод обезболивания. В связи с этим было высказано предположение о возможном «защитном» действии липидной эмульсии, в которой был растворен пропофол. G. Weinberg et al. (1998) в эксперименте установили, что инфузия эмульсии соевого масла может предупредить и улучшить результаты реанимации при передозировке бупивакаина. Позже было показано, что введение липидной эмульсии на фоне асистолии изолированных сердец крыс, вызванной бупивакаином, увеличивает эффективность восстановления сердечных сокращений. По данным авторов, липидная эмульсия ускоряла абсорбирование липидофильного меченного радиоактивным изотопом бупивакаина и вывод его из миоцитов. Этот феномен был назван «липидным сливом» («lipid sink»). Клинически эффективность инфузии интра- липида при случайном внутривенном введении местных анестетиков была подтверждена в клинике при блокадах плечевого сплетения. В первом случае асистолия при реанимации длилась 20 мин [10], во втором - 10 мин [11]. В последующем больные были выписаны из стационара без какого-либо неврологического дефицита. T. McCutchen и J. Gerancher (2008) сообщили об эффективности применения эмульсии липидов у пациентов с судорогами и желудочковой тахикардией после сочетанной блокады бедренного (ропивакаин) и седалищного (бупивакаин) нервов. Авторы пришли к выводу о том, что раннее вливание липидной эмульсии может предотвратить остановку сердца. Успешное лечение асистолии после введения ропивакаина описано у 2-дневного новорожденного и у 92-летней женщины [12]. Эффективность применения липидных эмульсий при СТМА была подтверждена в обширном обзоре [13]. P. Marwick et al. (2009) сообщили о развитии гиперамилаземии без признаков панкреатита у пациента после остановки сердца, связанной со случайной передозировкой бупивакаина, причем через 45 мин после прекращения инфузии липидов у больного вновь развилась нестабильность сердечно-сосудистой системы. Авторы пришли к выводу о необходимости тщательного в течение нескольких часов наблюдения за пациентами в постреанимационном периоде. Быстрое введение при СТМА значительных объемов высококонцентрированных липидных эмульсий не сопровождалось существенными осложнениями, что подтверждается описанием клинического случая, когда 72-летней больной было ошибочно введено 2 л 20% жировой эмульсии [14]. Понимание механизмов, которые лежат в основе эффектов детоксикации при инфузии эмульсии липидов, способствует расширению спектра их применения. Существует мнение о том, что в крови липиды связываются с местным анестетиком, тем самым, снижают его системный токсический эффект. Косвенным доказательством в поддержку этой теории является то, что липиды снижают выраженность проявлений нейро- и кардиотоксичности. Экспериментально показано, что после болюсной инъекции радиоактивно меченного бупивака- ина в буфер перфузии изолированных сердец крыс последующая инфузия липидов приводила к более быстрому снижению содержания бупивакаина, чем в контрольной группе [15]. В аэробных условиях липиды используются клетками миокарда как энергетический субстрат, на основании чего было высказано предположение о возможном влиянии липидных эмульсий на функции сердечной мышцы, поскольку высокая концентрация липидов препятствует ингибированию метаболизма жирных кислот, вызванного бупивакаином. Экспериментальное подтверждение этой теории содержится в работе Р. Partownavid et al. (2012), в которой показано, что ингибирование окисления жирных кислот предотвращает кардиотоксичность бупивакаина (метаболический эффект). В экспериментах на изолированном сердце крысы авторы Клинический случай 47 установили прямое кардиотоническое действие липидной эмульсии, которое связано с цитопротекторным эффектом, обусловленном ингибированием липидами митохондриальной проницаемости, нарушение которой является одним из звеньев апоптоза. A. Mottram et al. (2011) показали, что свободные жирные кислоты уменьшали ингибирование бупивакаином тока в натриевых каналов. Авторы предположили, что модуляция натриевых каналов в сердце может способствовать снижению токсичности бупивакаина. В эксперименте установлено, что инфузия липидов ослабляла реперфузион- ные повреждения ишемизированного миокарда, уменьшала митохондриальную проницаемость и апоптоз [16]. Таким образом, основными механизмами действия эмульсии липидов при СТМА является связывание анестетика (внутрисосудистый) с метаболическим (внутриклеточным) и мембранным (натриевым) каналами. Эти и некоторые другие механизмы схематично отражены на рис. 2. Во время проведения в Финляндии форума Euroanesthesia-2010 Европейский совет по анестезиологии (European Board of Anesthesiology) в сотрудничестве с Европейским обществом анестезиологии (European Society of Anesthesiology) приняли Хельсинкскую декларацию по безопасности пациентов в анестезиологии, которая впоследствии была одобрена Всемирной организацией здравоохранения (World Health Organization), Всемирной федерацией обществ анестезиологов (World Federation of Societies of Anesthesiologists) и Федерацией пациентов Европы (European Patients' Federation). Хельсинкская декларация предполагает, что «все учреждения должны иметь протоколы и средства, необходимые в ситуации системной токсичности местных анестетиков...». На основе декларации в каждой стране разработаны свои протоколы липидной реанимации. Отметим, что выбор конкретной липидной эмульсии (интралипид, липосин, липофундин, це- лепид и пр.) в качестве антидота существенного значения не имеет, поскольку нет доказанных преимуществ одних жировых эмульсий перед другими [18]. Ниже приводим протокол использования липидной эмульсии при остановке сердца в случае случайного внутрисосудистого введения местного анестетика [17]. Рис. 2. Механизм действия липидов при системной токсичности местных анестетиков [17]. 1) Связывание жировой эмульсии с местным анестетиком (липидный слив); 2) увеличение захвата жирных кислот митохондриями (метаболический эффект); 3) взаимодействие местных анестетиков с натриевыми каналами (мембраны эффект); 4) активация протеинкиназы B ведет к ингибированию гликогенсинтетазы-3 (цитопротективный эффект); 5) способствование поступлению кальция через вольтаж-зависимые кальциевые каналы (инотропный эффект); 6) увеличение шунтирования (фармакокинетический эффект). Ca+2 - ионы кальция; Cn - карнитин; FA (ЖК) - жирные кислоты-Cn: жирные ацилкарнитин; FFA (СЖК) - свободные жирные кислоты; GSK-3 - гликоген-синтаза-киназа-3; LA (МА) - местный анестетик; Na+ - ион натрия Регионарная анестезия и лечение острой боли Том IX №3 2015 Протокол интенсивной терапии остановки кровообращения, вызванной реакцией системной токсичности местного анестетика (ошибочное внутрисосудистое введение в сосудистое русло) Протокол применяется как дополнение в случае неэффективности стандартных реанимационных мероприятий. В каждом отделении, где используется регионарная анестезия, следует иметь набор для липидной реанимации: 1. Жировая эмульсия 20% раствор - 500 мл (оптимально 1 л). 2. Два шприца объемом 50 мл. 3. Две внутривенных иглы 14-16 G. 4. Два периферических катетера 14-16 G. 5. Система для инфузии. 6. Копия протокола липидной реанимации. Протокол липидной реанимации На фоне проводимых реанимационных мероприятий (непрямой массаж сердца, ИВЛ и др.) после купирования судорожного синдрома: 1. Внутривенно болюсно в течение одной минуты вводится 20% раствор жировой эмульсии в дозе 1,5 мл/кг (100 мл для пациента массой тела 70 кг). 2. Затем продолжается внутривенная инфузия 20% раствора жировой эмульсии со скоростью 0,25 мл/кг х мин. 3. Продолжать реанимационные мероприятия, включая непрямой массаж сердца для обеспечения циркуляции жировой эмульсии в сосудистом русле. 4. Повторять болюсное введение 20% раствора жировой эмульсии в дозе до 3 мг/кг каждые 3-5 мин до полного восстановления сердечной деятельности. 5. Продолжать непрерывную внутривенную инфузию жировой эмульсии до полной стабилизации гемодинамики. В случае продолжающейся гипотензии увеличить скорость инфузии до 0,5 мл/кг/мин. Максимальная рекомендуемая доза 20% раствора жировой эмульсии - 8 мл/кг. Пример расчета дозы введения жировой эмульсии при массе тела больного 70 кг: • наберите по 50 мл жировой эмульсии в каждый шприц и введите ее внутривенно (100 мл); • инфузия жировой эмульсии в течение 15 мин; • при отсутствии эффекта - дважды введите начальную дозу. Таким образом, показана высокая эффективность внутривенного введения липидной эмульсии при проявлениях токсического действия местных анестетиков, что значимо расширяет арсенал вра- ча-анестезиолога-реаниматолога. Необходимы дальнейшие исследования с целью определения места липидных эмульсий как антидота в клинической анестезиологии и интенсивной терапии.

About the authors

Victor A. Koryachkin

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

Email: vakoryachkin@mail.ru
195427, Saint-Petersburg

E. V Geras’kov

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

V. S Kazarin

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

M. A Lis’kov

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

M. Mokhanna

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

M. P Mal’tse

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

G. M Malevich

FSBI “P.P. Vreden Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics” MHC of RF

195427, Saint-Petersburg

References

Supplementary files