Intensive therapy systemic toxicity of local anesthetics (clinical guidelines)

Full Text

Системная токсичность местных анестетиков является редким, но опасным осложнением регионарной анестезии. В последние годы частота развития системных токсических реакций при эпидуральной анестезии составляет 4 : 10000, при блокаде периферических нервов и сплетений - 7,5-20 : 10000 [1]. Развитие системной токсичности местными анестетиками может быстро приводить к тяжелой брадикардии и гипотензии, вплоть до остановки кровообращения, поэтому рекомендации по интенсивной терапии при токсичности местными анестетиками входят в перечень обязательных протоколов Хельсинкской декларации по безопасности пациентов в анестезиологии для всех учреждений, где проводят анестезии. Подобные протоколы и рекомендации уже разработаны в Европе и Америке [2-4]. Системная нейротоксичность в легкой степени проявляется как умеренная головная боль, головокружение, сонливость, заторможенность, звон в ушах, нарушенная чувствительность, нарушение вкуса (онемение языка). При тяжелой степени наблюдают тонико-клонические судороги, сопровождаемые угнетением сознания (до комы) и остановкой дыхания. В зависимости от препарата и скорости его всасывания пациенты могут переходить от состояния бодрствования до судорог за очень короткое время. Частота развития судорожного синдрома не коррелирует со снижением артериального давления. При применении лидокаина вначале появляются признаки нейротоксичности, токсический эффект бупива- каина может сразу проявиться недостаточностью кровообращения тяжелой степени. Системная токсичность местных анестетиков связана с неспецифической блокадой натриевых каналов. Чем больше мощность местного анестетика, тем сильнее он тормозит проводимость в сердце. Соответственно, бупивакаин будет блокировать натриевые каналы мощнее и дольше, чем лидока- ин. Но при высоких плазменных концентрациях все местные анестетики способны вызвать тяжелую депрессию миокарда. Кроме того, местные анестетики ингибируют почти все компоненты окислительного фосфорилирования в митохондриях, подавляя синтез аденозинтрифосфата. Процедура разработки клинических рекомендаций Настоящие клинические рекомендации разработаны с целью оптимизации медицинской помощи при развитии системной токсичности местными анестетиками и входят в перечень обязательных клинических протоколов согласно Хельсинкской декларации по безопасности пациентов в анестезиологии [5]. При разработке клинических рекомендаций использовались: • Материалы ведущих мировых организаций: American Society of Regional Anesthesia (ASRA); European Society of Regional Anaesthesia (ESRA); American Society of Anesthesiologists; Anaesthesia Trauma and Critical Care; Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland (AAGBI); Australian and New Zealand College of Anaesthetists; Australian Society of Anaesthetists (ASA), International Anesthesia Research Society; European Board of Anaesthesiology (EBA); European Society of Anaesthesiology (ESA). • Европейские и мировые рекомендации и стандарты оказания помощи по данной проблеме: Helsinki Declaration for Patient Safety in Anaesthesiology; ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Checklist for Managing Local Anesthetic Systemic Toxicity: 2012 Version; AAGBI Safety Guideline Management of Severe Local Anaesthetic Toxicity. Методы для сбора/селекции доказательств Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в базы данных MEDLINE, PUBMED, COCHRANE. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: • Консенсус экспертов. • Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой. Рейтинговая схема для оценки уровня доказательств Шкала оценки убедительности доказательств целесообразности применения медицинских технологий включает в себя: - уровень убедительности доказательства А - доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемого утверждения; - уровень убедительности доказательства В - относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение; - уровень убедительности доказательства С - достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств; - уровень убедительности доказательства D - достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в конкретной ситуации; - уровень убедительности доказательства E - веские отрицательные доказательства: есть достаточно убедительные доказательства для того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций. Шкала оценки качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий GRADE Унифицированная шкала оценки включает в себя качество доказательств: - высокое - исследования далее вряд ли изменят уверенность в оценке эффекта; - среднее - дальнейшие исследования, вероятно, заметно повлияют на нашу уверенность в оценке эффекта и могут изменить оценку; - низкое - дальнейшие исследования с высокой степенью вероятности существенно повлияют на оценку эффекта и изменят ее; - очень низкое - всякая оценка эффекта очень неопределенна. Описание методов, использованных для анализа доказательств При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций. Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций. На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт. Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points -GPPs) Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидизации рекомендаций: • Внешняя экспертная оценка. • Внутренняя экспертная оценка. Описание метода валидизации рекомендаций Настоящие рекомендации созданы в соответствии с Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 56034-2014. В предварительной версии рекомендации были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей анестезиологов-реаниматологов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Консультация и экспертная оценка Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте ФАР (www.far.org.ru) для того, чтобы лица, не участвующие в форумах, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций. Клинические рекомендации обсуждены и одобрены на учредительном съезде регионального Северо-Западного отделения ФАР «Сообщество анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада» 23-26 сентября 2015 г., Первом пленуме правления ассоциации акушерских анестезиологов-реанимато- логов 13-16 октября 2015 г. Утверждены президиумом ФАР 25 марта 2016 г. Рабочая группа Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму. О бязательная Описание составляющей составляющая модели Клиническая Развитие системной токсичности ситуация местными анестетиками Группа заболеваний согласно МКБ-10 [6] Ситуационная модель пациента T41 Отравление анестезирующими средствами и терапевтическими газами T41.3 Местноанестезирующими средствами 029.3 Токсическая реакция на местную анестезию в период беременности 074.4 Токсическая реакция на местную анестезию во время родов и родоразрешения O89.3 Токсическая реакция на местную анестезию в послеродовом периоде Y14 Отравление и воздействие другими и неуточненными лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами с неопределенными намерениями 2001 X44 Случайное отравление и воздействие другими и неуточненными лекарственными средствами, медикаментами и биологическими субстанциями Профиль Отделения анестезиологии, подразделения, реанимации и интенсивной терапии медицинской организации Функциональ- Операционный блок, приемное ное назначение отделение, отделения анестезиологии, подразделения, реанимации медицинской и интенсивной терапии организации Перечень условий оказания и функционального назначения медицинских услуг Условия оказания медицинских услуг [7]: - амбулаторно-поликлинические; - стационарные. Функциональное назначение медицинских услуг: - диагностика заболеваний; - лечение заболеваний. Критерии и признаки развития системной токсичности, определяющие данную модель пациента Системная токсичность местным анестетиком может проявляться нейротоксическим или кардио- токсическим действием или же их сочетанием. Классическое описание клиники системной токсичности включает легкую степень, которая проявляется покалыванием, зудом, онемением в области губ и языка, шумом в ушах, металлическим привкусом во рту, беспокойством, дрожью, чувством страха, фасцикуляцией мышц, рвотой, потерей ориентации. При средней степени тяжести отмечается нарушение речи, оцепенение, тошнота, рвота, головокружение, сонливость, спутанность сознания, дрожь, моторное возбуждение, тонико-клонические судороги, широкие зрачки, ускоренное дыхание, при тяжелой степени токсичности - рвота, паралич сфинктеров, снижение тонуса мышц, утрата сознания, гипотензия, бради- кардия, периодическое дыхание, остановка дыхания, кома, смерть (табл. 1) [1, 4, 8]. Степень проявления системной токсичности напрямую зависит от концентрации анестетика в плазме крови: так, при содержании лидокаина на уровне 3-6 мкг/мл возникают субъективные жалобы пациента, при 8-12 мкг/мл - судороги и утрата сознания, при 20 мкг/мл - останавливается дыхание, 26 мкг/мл - остановка сердца (табл. 2). Анализ 93 случаев системной токсичности показал, что в 60 % клиническая картина соответствует классической, в 30,3 % случаев системная токсичность проявлялась только признаками нейротоксичности, а у 9,7 % пациентов только кардиотоксичности [8]. Профилактика системной токсической реакции В настоящее время абсолютно надежного способа профилактики системной токсической реакции не существует (табл. 3, 4). Тяжесть токсических проявлений напрямую связана с концентрацией местного анестетика в плазме крови, обусловленной рядом факторов (место и скорость введения, концентрация и общая доза препарата, Таблица 1. Симптомы системной токсичности местных анестетиков Положение 1 Нейротоксическое действие: неспецифические признаки (металлический вкус, нечувствительность вокруг рта, диплопия, звон в ушах, головокружение); возбуждение (беспокойство, смятение, подергивание мышц, судороги); депрессия (сонливость, оглушение, кома или апноэ); быстрая потеря сознания с развитием тонико- клонических судорог или без. Кардиотоксическое действие: нарушения ритма сердца: тахикардия; брадикардия, вплоть до асистолии; нарушения проводимости с расширением QRS- комплекса; другие варианты желудочковых аритмий (желудочковая тахикардия, пируэтные экстрасистолы, часто переходящие в фибрилляцию желудочков или асистолию); сердечно-сосудистый коллапс, связанный со снижением сократимости миокарда. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - высокое Таблица 2. Сроки развития системной токсичности местных анестетиков Положение 2 • < 60 с - внутрисосудистое введение местного анестетика • 1-5 мин - частичное внутрисосудистое введение местного анестетика • 15 мин - введение потенциально токсической дозы местного анестетика для периферической регионарной анестезии (максимальной разовой дозы) Пациенты, получившие потенциально токсическую дозу местного анестетика, должны находиться под наблюдением не менее 30 мин для оценки признаков развития системной токсичности! Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - высокое использование вазоконстриктора, скорость перераспределения в различных тканях, степень ионизации и связывания с белком плазмы и тканей, а также скорость метаболизма и экскреции). Опасность места введения расположена в следующем порядке: внутриплевральная блокада > меж- реберная блокада > эпидуральная анестезия > блокада периферических нервных сплетений и стволов > инфильтрационная анестезия. Факторы, которые могут увеличить вероятность системной токсичности местными анестетиками, включают: - пожилой возраст; - сердечную недостаточность; Таблица 3. Способы профилактики токсического действия местных анестетиков Положение 3 • Использование ультразвуковой навигации регионарной анестезии, снижающей вероятность в/в введения анестетика. • Введение анестетика маленькими дозами по 3- 5 мл и остановкой на 15-30 с с этапной оценкой наличия признаков системной токсичности. • Обязательное выполнение аспирационных проб на всех этапах манипуляции. • Обязательное соблюдение диапазона рекомендуемых доз местного анестетика. • При необходимости введения максимальной дозы местного анестетика в обильно васкуляризиро- ванные области рекомендуется использовать препараты с низким кардиотоксическим эффектом (лидокаин, ропивакаин). • Использование специальных игл для регионарной анестезии, обеспечивающих введение местного анестетика по методике «неподвижной иглы». Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - среднее Таблица 4. Условия выполнения регионарной анестезии Положение 4 Любая регионарная блокада должна быть выполнена в условиях, предусматривающих наличие препаратов и оборудования для сердечно-легочной реанимации. Проведение регионарной анестезии должно проводиться только при обеспечении сосудистого доступа периферическим венозным катетером для в/в введения препаратов. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - высокое - ишемическую болезнь сердца; - метаболические (т.е. митохондриальные) заболевания; - заболевание печени; - низкую концентрацию белка в плазме; - беременность; - метаболический или респираторный ацидоз; - назначения препаратов, которые ингибируют натриевые каналы. Пациенты с тяжелой сердечной дисфункцией, в частности с очень низкой фракцией выброса, более склонны к возникновению системной токсичности и также более склонны к «накопленной» инъекции (приводящей к повышению концентрации Forum местного анестетика в ткани) из-за замедленного кровообращения. Интенсивная терапия системной токсичности местными анестетиками При развитии первых признаков системной токсичности необходимо прекратить введение местных анестетиков. Терапия системной токсичности местными анестетиками зависит от ее интенсивности. Последовательность действий начинается с общепринятых рекомендаций по интенсивной терапии критических состояний. Обеспечивают проходимость верхних дыхательных путей, подачу 100% кислорода и адекватную вентиляцию легких, поскольку судорожный порог снижается на фоне метаболического ацидоза и увеличенного рСО2; кроме того, ацидоз усиливает кардиотоксический эффект местных анестетиков (табл. 5). Быстрое купирование судорог помогает предотвратить развитие ацидоза и гипоксии, которые могут усугубить кардиотоксичность анестетика. При развитии гипотензии - расширение объема инфу- зионной терапии, при неэффективности - предпочтительна инфузия адреналина для достижения целевого уровня артериального давления. В случае остановки сердечной деятельности - сердечно-легочная реанимация, которая при остановке кровообращения, вызванной системной токсичностью местного анестетика, имеет свои особенности (табл. 6). Следует помнить, что при остановке сердечной деятельности, вызванной токсическими проявлениями бупивакаина, реанимационные мероприятия необходимо проводить не менее 60 мин [2, 3]. Для увеличения эффективности реанимационных мероприятий следует использовать жировую эмульсию, причем пропофол нельзя рассматривать в качестве замены жировой эмульсии (табл. 7). Таблица 5. Противосудорожная терапия Положение 5 При возникновении судорог препаратами выбора являются бензодиазепины. Использование пропофо- ла или натрия тиопентала, обладающих кардиодепрес- сивным эффектом, может потенцировать токсические эффекты и рекомендуется только в случае недоступности бензодиазепинов. При неэффективности - мышечные релаксанты и интубация трахеи. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - среднее Положение 6 Поддержку гемодинамики нужно проводить низкими дозами адреналина в/в; болюс адреналина должен быть ограничен 5-10 мкг/кг, чтобы избежать желудочковой тахикардии и фибрилляции. Электроимпульсную терапию проводят при фибрилляции. Следует ИЗБЕГАТЬ использования вазопрессина, блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов или лидокаина. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - среднее Таблица 7. Особенности применения пропофола при системной токсичности местными анестетиками Положение 7 Пропофол нельзя рассматривать в качестве замены жировой эмульсии, поскольку концентрация липидов в его растворе слишком низкая, а кардиодепрессия и вазодилатация слишком высокие. Негативное влияние пропофола на гемодинамику преобладает над положительным действием жировой эмульсии, в растворе которой он находится. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - высокое Таблица 8. Оснащение для интенсивной терапии при системной токсичности местными анестетиками Положение 8 В каждом отделении, где проводят регионарную анестезию, следует иметь набор для терапии системной токсичности: 1. 20% липидная эмульсия - не менее 500 мл. 2. Два шприца объемом 50 мл. 3. Два периферических венозных катетера 14-18 G. 4. Система для инфузии. 5. Копия протокола интенсивной терапии системной токсичности местным анестетиком. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - среднее Существуют два основных механизма «липидного спасения»: 1. «Липидное вымывание» - местный анестетик плазмы крови связывается с липидом, в результате чего концентрация свободного местного анестетика в плазме снижается, а часть Нет признаков остановки кровообращения Проводите стандартные мероприятия, направленные на устранение: - гипотензии, - брадикардии, - тахиаритмии, - судорог. РАССМОТРИТЕ НЕОБХОДИМОСТЬ ВВЕДЕНИЯ ЖИРОВОЙ ЭМУЛЬСИИ анестетика, фиксированного к цитоплазматической мембране по градиенту концентраций, отсоединяется от мембраны миокардиоцита и уходит в плазму крови, где связывается молекулами липида. 2. Липид как энергетический субстрат для митохондрий сердца. Жировая эмульсия устраняет вызванное токсическим действием МА торможение транспорта жирных кислот в митохондриях, способствуя восстановлению синтеза АТФ. В настоящее время нет доказанных преимуществ одних жировых эмульсий перед другими. Но вместе с тем, по данным некоторых авторов [9], липидная эмульсия, содержащая по 50% средне- и длинноцепочечных триглицеридов, экстрагировала местные анестетики из человеческой сыворотки в большей степени, чем эмульсия, содержащая исключительно длинноцепочечные триглицериды. Местный анестетик может долго выходить из тканевых депо, описаны рецидивы токсических реакций, поэтому необходимо наблюдение в течение как минимум 12 ч (табл. 9). Сроки начала инфузии липидов являются спорными. В предыдущие годы более консервативные рекомендации предполагали применение липидной эмульсии только при неэффективной сердечно-легочной реанимации. Последние публикации свидетельствуют в пользу раннего применения при первых признаках аритмий, судорогах, быстром прогрессировании симптомов [3, 10]. Интенсивная терапия системной токсичности местными анестетиками у беременных, педиатрических пациентов проводится так же, как и у взрослых пациентов. Алгоритм действий и дозировки рекомендуемых препаратов приведены в протоколе (табл. 10) интенсивной терапии системной токсичности местными анестетиками. Таблица 9. Длительность периода наблюдения после выявления признаков системной токсичности местными анестетиками Положение 9 После выявления любых признаков системной токсичности местными анестетиками необходим пролонгированный мониторинг (не менее 12 ч), поскольку угнетение сердечно-сосудистой системы, обусловленное местным анестетиком, может сохраняться и рецидивировать после лечения. Уровень убедительности доказательства - А. Качество доказательств и сила рекомендации - высокое 1. Распознавание токсической реакции • Возбуждение или внезапное угнетение сознания с развитием тонико-клонических судорог или без. • Сердечно-сосудистая недостаточность. • Гипотензия. • Нарушения ритма сердца: тахикардия; брадикар- дия, вплоть до асистолии. Помните: развитие токсической реакции может быть отсрочено 2. Неотложные мероприятия При признаках токсичности: • Прекратите введение местного анестетика! • Позовите помощь. • Обеспечивайте проходимость дыхательных путей, если необходимо, интубируйте пациента. • Обеспечьте 100% кислород и адекватную вентиляцию легких. • Проверьте и обеспечьте в/в доступ. • Устраните судорожную активность путем введения бензодиазепинов (мидазолам 0,05-0,1 мг/кг); ти- опентал натрия или пропофол использовать только в случае недоступности бензодиазепинов 3. Интенсивная терапия При остановке кровоо бращения • Начните СЛР в соответствии со стандартными протоколами. • Проводите терапию нарушений ритма с использованием стандартных протоколов, помня о том, что аритмия может быть рефрактерной к терапии. • ВВЕДИТЕ В/В ЖИРОВУЮ ЭМУЛЬСИЮ по протоколу «липидного спасения». • Продолжайте СЛР во время введения эмульсии. Помните: при остановке кровообращения, вследствие токсичности МА, восстановление сердечной деятельности может занять более одного часа! Протокол введения 20% жировой эмульсии («липидное спасение») • Ввести в/в болюс в дозе 1,5 мл/кг в течение 1 мин («100 мл). • Далее непрерывная инфузия эмульсии в дозе 0,25 мл/кг/мин («20 мл/мин). • Повторить начальный болюс по 100 мл в/в дважды с интервалом 5 мин при отсутствии восстановления сердечной деятельности. • Удвоить скорость инфузии до 0,5 мл/кг/мин, если артериальное давление остается низким. • Продолжать непрерывную в/в инфузию липидной эмульсии до полной стабилизации гемодинамики и в течение 10 мин после достижения стабильности кровообращения. • Максимальная рекомендуемая доза 20% липидной эмульсии - 8 мл/кг. • Пропофол не может заменить 20% жировую эмульсию! • Поддержку гемодинамики проводите низкими дозами адреналина в/в. • Болюс адреналина должен быть ограничен 5-10 мкг/кг. • Электроимпульсную терапию проводите только при фибрилляции. • ИЗБЕГАЙТЕ использования вазопрессина, блока- торов кальциевых каналов, бета-блокаторов. Лидока- ин не должен использоваться в качестве антиаритми- ческого препарата! Зарегистрируйте случай системной токсичности местными анестетиками на сайте www.usfar.ru Мониторинг протокола В случае проведения интенсивной терапии системной токсичности местными анестетиками необходимо зарегистрировать факт использования протокола на сайте комитета по ультразвуковым технологиям в анестезиологии и реаниматологии Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» по адресу http://usfar.ru/. Заключение Последствия развития системной токсичности местными анестетиками могут развиваться быстро и быть очень тяжелыми, поэтому профилактические мероприятия являются приоритетными. Проще не допустить развития системной токсичности, чем проводить интенсивную терапию. Учитывая темп развития, важно своевременно диагностировать признаки токсичности. Большинство проявлений токсичности купируются традиционной синдро- мальной терапией. При прогрессировании симптоматики и отсутствии реакции на стандартную терапию целесообразно, не дожидаясь остановки кровообращения, начать терапию жировой эмульсией. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Roman E. Lakhin

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of RF

Email: doctor-lahin@yandex.ru
MD, PhD, DSc., docent of department of anesthesiology and critical care medicine, Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation 194044, Saint-Petersburg

V. A Koryachkin

R.R. Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics

195427, Saint-Petersburg

D. N Uvarov

Northern State Medical University

163000, Arkhangelsk

G. E Ulrikh

St. Petersburg State Pediatric Medical University

194100, Saint-Petersburg

E. M Shifman

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

129110,Moscow

V. A Gluschenko

First Saint-Petersburg State Medical University named after. I.P. Pavlov, MH of RF

197022, Saint-Petersburg

A. V Kulikov

Ural State Medical Academy, MH of RF

620028, Yekaterinburg

References

Supplementary files