Postoperative analgesia with the use of nefopam and ketoprofen in cardiosurgical patients

Full Text

Предупреждение и лечение послеоперационной боли являются одной из главных задач современной медицины. Боль в настоящее время рассматривается как одна из наиболее значимых проблем, имеющих не только медицинское значение, но и неблагоприятные социально-экономические последствия. По данным литературы, от выраженного болевого синдрома в послеоперационном периоде страдают от 30 до 75% пациентов [1, 2]. Адекватное послеоперационное обезболивание улучшает исход оперативных вмешательств и снижает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также укорачивает период реабилитации. Разработка новых методов обезболивания у кардиохирургических больных в послеоперационном периоде относится к числу актуальных и мало изученных проблем [3]. Оптимальное послеоперационное обезболивание при кардиохирургических вмешательствах призвано обеспечить более стабильную гемодинамику, уменьшить потребление кислорода и снизить развитие ишемических явлений. Известно, что послеоперационная ишемия миокарда является важным предиктором нежелательных исходов у пациентов группы высокого риска, а адекватная анальгезия снижает частоту и тяжесть миокардиальной ишемии [4, 5]. Острая послеоперационная боль остается серьезной проблемой в отделениях интенсивной терапии и часто недооценивается, несмотря на наличие большого количества обезболивающих препаратов и различных методик обезболивания. У пациентов, находящихся на ИВЛ, интенсивность боли оценивают в лучшем случае в 40% [6]. Терапия боли после кардиохирургических операций традиционно базируется на парентеральном назначении опиоидов, однако они могут вызывать множество нежелательных эффектов. Инъекционное или пероральное введение сильных опиоидов у данной категории больных сопряжено с опасностью выраженного угнетения дыхания и артериальной гипотензии, а также проявления таких нежелательных эффектов, как сонливость, адинамия, тошнота, рвота, нарушение перистальтики пищеварительного тракта, мочеиспускания и т. д. [7-9]. Метод продленной эпидуральной анальгезии у этой категории больных не получил широкого распространения в связи с его инвазив- ностью и опасностью формирования эпидураль- ной гематомы. В последние годы принята концепция мультимодальной анальгезии, задачей которой является применение комбинации опиоидных и различных неопиоидных анальгетиков с разными механизмами действия, что позволяет повысить качество обезболивания, снизить дозы сильных опиоидов и ограничить нежелательные эффекты всех компонентов анальгезии [10-12]. Для лечения послеоперационного болевого синдрома в кардиохирургии чаще всего применяют системную анальгезию различными препаратами и их комбинациями (опиоиды, седативно-гипнотические и нестероидные противовоспалительные средства), вводимые по назначению врача или в режиме контролируемой пациентом анальгезии (КПА) [11-14]. Среди анальгетиков особый интерес вызывает препарат нефопам, относящийся к ненаркотическим анальгетикам центрального действия [14-16]. Нефопам оказывает мультимодальное действие, благодаря своему комплексному влиянию на механизмы ноцицепции в отличие от трама- дола его эффект не нарушается антагонистами серотониновых 5-НТ3-рецепторов (например, ондансетроном) [17]. К преимуществам относят также отсутствие влияния нефопама на агрегацию тромбоцитов и угнетающего влияния на центральную нервную систему [14]. По данным исследования Mimoz [16]: применение НПВП не рекомендуется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, в то время как нефопам представляется адекватной терапевтической альтернативой. По данным исследования Delage [15], нефопам может комбинироваться с различными анальгетиками других групп, потенцируя их действие, применяется непосредственно перед окончанием операции, т. к. устраняет послеоперационную боль, предупреждает гиперальге- зию, купирует послеоперационную мышечную дрожь, увеличивает переносимость боли. Также нефопам предупреждает явления тошноты и рвоты, но не обладает жаропонижающим свойством [14]. Существуют многочисленные исследования по применению нефопама в абдоминальной хирургии, ортопедии и травматологии [14-16]. В то же время его эффективность для послеоперационного обезболивания у кардиохирургических больных практически не изучена. Цель работы - разработка и оценка эффективности мультимодальной схемы послеоперационного обезболивания на основе анальгетика центрального действия нефопама и НПВП кетопрофена на фоне контролируемой пациентом анальгезии тримеперидином в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Материалы и методы Нами было выполнено рандомизированное проспективное сравнительное исследование пациентов, оперированных на сердце с использованием искусственного кровообращения и без него. Общее количество больных составило 135 человек. Средний возраст 55,8±10,8 лет (от 18 до 65 лет). В исследование были включены пациенты после операций реваскуляризации миокарда и коррекций приобретенных пороков сердца с неосложненным течением раннего послеоперационного периода с использованием стернотомного доступа. Критериями включения пациентов в исследование были: срединная стернотомия; ранний послеоперационный период; уровень сознания - ясное или легкое оглушение, 14-15 баллов по шкале комы Глазго; возраст старше 12 лет. Критериями исключения являлись: наличие в анамнезе психических заболеваний; наличие в анамнезе противопоказаний к назначению нефопама и кетопрофена; печеночно-почечная недостаточность; периоперационные поражения головного мозга (ОНМК, постгипоксическая или метаболическая энцефалопатия); послеоперационное кровотечение > 1,4 мл/кг/ч; выраженная сердечно-сосудистая и/или дыхательная недостаточность, требующие проведения длительной ИВЛ (более 2 сут). Операции выполнялись в условиях многокомпонентной сбалансированной анестезии. Интенсивность боли оценивали по 5-балльной вербальной шкале (ВШ) в покое и при глубоком вдохе и кашле. В качестве дополнительного объективного критерия эффективности анальгезии использовали метод побудительной спирометрии. Максимальную инспираторную емкость легких (МИЕЛ) измеряли с помощью объемного спирометра Coach 2‘ (Intersurgical). Все больные методом конвертов были распределены в 6 групп. Группы не различались между собой по возрасту, полу, антропометрическим данным, длительности ИК, ишемии миокарда и операции, продолжительности послеоперационной ИВЛ, частоте дренирования плевральных полостей. 1. Группа кетопрофена с добавлением внутримышечных инъекций тримеперидина при болях по требованию (n=35): через 3, 15, 27 ч после окончания операции пациентам этой группы внутримышечно вводили кетопрофен в дозе 100 мг. При степени боли 2 балла и выше дополнительно назначали 1 мл 2 % раствора тримеперидина внутримышечно. 2. Группа кетопрофена на фоне тримеперидина методом КПА (n=20): начиная с 3-го ч после окончания операции пациентам этой группы внутримышечно вводили кетопрофен в дозе 100 мг каждые 12 ч. КПА тримеперидином начинали через 2 ч после экстубации. 3. Группа (группа сравнения для групп 1 и 2), в которой применялась монотерапия тримеперидином методом КПА (n=20): пациентам проводили КПА тримеперидином, которую начинали через 2 ч после экстубации. 4. Группа нефопама в виде постоянной инфузии на фоне тримеперидина в режиме КПА (n=20): Первую внутривенную инъекцию нефопама (20 мг в течение 30 мин) вводили за 30 мин до экстубации, далее осуществляли постоянную его инфузию в дозе до 120 мг в сут. КПА тримеперидином начинали через 2 ч после экстубации. Рис. 1. Динамика интенсивности боли в первые сутки после операции в группах 1-3 (оценка по 5-балльной шкале) 5. Группа нефопама в виде дробного болюсного введения в сочетании с тримеперидином методом КПА (n=20): первую инфузию нефопама в дозе 20 мг проводили за 30 мин до экстубации в течение 30 мин. Затем вводили по 20 мг нефопама внутривенно длительностью 30 мин каждые 4 ч. КПА три- меперидином начинали через 2 ч после экстубации. 6. Группа (n=20) представляла собой группу сравнения для групп 4 и 5, методика анальгезии в ней соответствовала группе 3. Использовали препарат Акупан (нефопам) фирмы Биокодекс (Франция), промедол (тримепери- дин) ФГУП «Московский эндокринный завод», кетонал (кетопрофен) фирмы Lek (Словения). Введение тримеперидина осуществлялось в режиме по требованию на фоне постоянной инфузии (комбинированный режим). Концентрация триме- перидина составила 2 мг/мл; начальная доза - 5 мг; болюсная доза - 3 мг; локаут-интервал - 6 мин; 4- часовая максимальная доза - 20 мг; скорость постоянной инфузии - 0,1 мг/ч. Статистическая обработка данных проведена на персональном компьютере с помощью ППП Statistica 6.0 for Windows. Результаты представлены как М ± m (среднее значение ± стандартная ошибка). Различия считали статистически достоверными при уровне значимости р < 0,05. Результаты и обсуждение На первом этапе исследования оценка эффективности послеоперационного обезболивания была произведена у 75 пациентов первых трех групп (без включения в схему анальгезии нефо- пама): 1) Анальгезия кетопрофеном с добавлением внутримышечных инъекций тримеперидина при болях по требованию; 2) кетопрофен на фоне тримеперидина методом КПА; 3) монотерапия тримеперидином в режиме КПА. Оценка динамики болевого синдрома (рис. 1) показала, что сразу после операции и на последующих двух этапах исследования интенсивность боли в группе монотерапии тримеперидином методом КПА (группа 3) была достоверно выше, в отличие от двух других групп, где за 2-3 ч до экстубации внутримышечно вводили кетопрофен. Вместе с тем уже к 12-му ч отмечено снижение интенсивности боли в группе 3, достоверно не отличающееся от группы 2. К концу первых суток интенсивность боли снижалась во всех трех группах, однако в группе кетопрофена в сочетании с тримеперидином методом КПА отмечены более низкие показатели интенсивности боли, что к 12-му и 24-му ч достоверно отличалось от остальных двух групп (p< 0,05). Адекватная анальгезия оказывала положительное влияние и на функцию внешнего дыхания, что отражалось динамикой МИЭЛ, которая к 24-му ч возрастала в среднем в полтора раза, по мере снижения интенсивности боли. Как монотерапия тримеперидином, так и его сочетанное применение с кетопрофеном обеспечивали адекватное обезболивание. В то же время комбинированная терапия сопровождалась снижением потребления тримеперидина в течение суток в группе 1 в 4,7 раза (p<0,05), а в группе 2 - в 2 раза (p<0,05) по сравнению с группой 3. В группе 1 лишь 34,3% больных получали тримеперидин в суточных дозах 20 и 40 мг, а 54,2% больных дополнительного его введения не потребовалось. Если потребность в тримеперидине методом монотерапии КПА в среднем составила 72,3 мг, то в случаях сочетания с кетопрофеном - 39 мг, а при внутримышечном введении тримеперидина на фоне кетопрофе- на при шкале боли 2 балла и выше - 15,4 мг за сут. Результаты оценки побочных эффектов в группах 1-3 представлены в таблице 1. В группе монотерапии тримеперидином (группа 3) частота тошноты и рвоты была выше и достоверно отличалась от двух других групп. В этой группе наблюдался самый высокий процент (75%) слабости и сонливости. Поскольку данные побочные явления не характерны для НПВП и их частота зависела от дозы тримеперидина, наши исследования подтверждают мнение о важности Таблица 1. Частота побочных эффектов в группах 1-3 Побочные эффекты Группа 1 (n=35) Группа 2 (n=20) Группа 3 (n=20) Тошнота 2 (5,7%) 3 (15%) 8 (40%)* Рвота 2 (5,7%) 2 (10%) 5 (25%)* Сонливость 6 (17,1%) 7 (35%) 14 (70%)* Слабость 8 (22,8%) 8 (40%) 15 (75%)* Головная боль 4 (11,4%) 1 (5%) 3 (15%) Головокружение 5 (14,3%) 3 (15%) 8 (40%)* Парез кишечника 0* 3 (15%) 5 (25%) Примечание:* - статистически достоверное различие частот в группах 1 и 2 с соответствующей частотой в группе 3. использования ненаркотических анальгетиков в целях достижения опиоидсберегающего эффекта и снижения частоты побочных эффектов опио- идов. За счет опиоидсберегающего эффекта кето- профена мы наблюдали снижение вялости и сонливости в 2 раза в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3. Данный факт имеет большое значение, поскольку известно, что более ранняя активизация больных способствует снижению частоты послеоперационных осложнений, сокращению сроков госпитализации и улучшению результатов лечения больных в целом. На втором этапе исследования оценка аналь- гетического эффекта осуществлялась в группах 4- 6 (60 пациентов): 4) нефопам в виде постоянной инфузии на фоне тримеперидина методом КПА, 5) нефопам в виде дробного болюсного введения в сочетании с тримеперидином методом КПА, 6) монотерапия тримеперидином в режиме КПА. Оценка динамики болевого синдрома (рис. 2) показала, что сразу после операции и через 1 ч после ее завершения в группе КПА тримеперидином в виде монотерапии (группа 3) интенсивность боли была значительно выше, в отличие от двух других групп, пациентам которых за 30 мин до экстубации внутривенно вводили нефопам. Различия в группе 3 по сравнению с двумя другими были статистически достоверны на первых трех этапах исследования, достоверных отличий между группами 1 и 2 не отмечено. Вместе с тем после 6 часов отмечалось снижение интенсивности боли в группе монотерапии тримеперидином методом КПА, достоверно не отличающееся от двух других групп к 12-му часу. К концу первых суток интенсивность боли снижалась во всех трех группах. Поскольку боль при операциях со стернотом- ным доступом и дренированием плевральных полостей приводит к ограничению экскурсии грудной клетки, анальгетический эффект данных схем обезболивания оказывал положительное влияние на функцию внешнего дыхания. Средние значения МИЕЛ в группе, в которой применяли монотерапию тримеперидином в режиме КПА, достоверно отличались в худшую сторону от полученных в 5-й группе на 1-м этапе исследования, и в группе постоянной инфузии нефопама (4-я) на всех этапах, что показывало преимущество постоянной инфу- зии нефопама перед дробной болюсной. Опиоидсберегающий эффект нефопама (рис. 3) в 4-й и 5-й группах составил 42 и 38% соответственно. Расход тримеперидина на одного больного в сутки в группе постоянной инфузии нефопама в среднем составил 41,85 мг, в группе дробной болюсной инфузии - 44,7 мг, а в группе изолированной КПА - 72,3 мг. Рис. 2. Динамика интенсивности боли в первые сутки после операции в группах 4-6 (оценка по 5-балльной шкале) * p < 0,05 достоверное отличие от двух других групп Рис. 3. Средний показатель расхода тримеперидина (мг) на одного больного в первые послеоперационные сутки 4 часа 24 часа Таким образом, было доказано, что применение схем с использованием нефопама вызывает выраженный опиоидсберегающий эффект. Расход тримеперидина в группе 4 был в 1,7 раза (p<0,05), а в группе 5 - в 1,6 (p<0,05) раза меньше, чем в группе 6. Частота тошноты, рвоты и головокружения в группах нефопама (табл. 2) в нашем исследовании была достоверно ниже, чем в группе монотерапии тримеперидином методом КПА. Парез кишечника в группе 4 и группе 5 отмечен у 5% пациентов, а в группе 6 данный симптом наблюдался у 25% больных, что, по нашему мнению, также объясняется побочными эффектами тримеперидина, поскольку его количество у больных, получавших нефопам, было минимальным. В группе 6 головокружение встречалось в 2,6 раза чаще, чем в группе 4, и в 2 раза чаще, чем в 5-й группе, что также обусловлено нежелательными эффектами высоких доз тримеперидина. При дробном болюсном режиме введения не- фопама у 50% больных 5-й группы на каждое введение отмечалось повышение ЧСС (на 7-25 в мин, причем этот прирост был статистически значимым, р<0,001). У остальных пациентов ЧСС при дробном введении существенно не менялась. Таблица 2. Частота побочных эффектов в группах 4-6 Побочные эффекты Группа 4 (и=20) Группа 5 (и=20) Группа 6 (и=20) Тошнота 1(5%) 3 (15%) 7 ( 35%)* Рвота 1(5%) 1 (5%) 5 (25%)* Сонливость 8 (40%) 10 (50%) 12 (60%) Слабость 8 (40%) 10 (50%) 15 (75%) Головная боль 3 (15%) 1 (5%) 3 (15%) Головокружение 3 (15%) 4 (20%) 8 (40%)* Парез кишечника 1(5%) 1 (5%) 5 (25%)* Примечание:* - статистически достоверное различие частот в группах 4, 5 и 6 с соответствующей частотой в группе 3. При опросе среднего медицинского персонала было выяснено, что медсестры считают более удобной постоянную инфузию нефопама. Это связано со сниженной нагрузкой на персонал (отсутствием необходимости организации и проведения 30-минутных инфузий каждые 4 ч). И наконец, в отдельной группе из 20 пациентов был оценен эффект комбинированного применения нефопама и кетопрофена на фоне контролируемой пациентом анальгезии тримеперидином. Результаты сравнивали с данными, полученными при раздельном использовании этих препаратов, приведенных выше. На фоне сочетанного назначения нефопама и кетопрофена потребность в тримеперидине существенно снижалась. Опиоидсберегающий эффект комбинации нефопама и кетопрофена был максимальным и составил 79%. Комбинация не- фопама и кетопрофена приводила к наибольшему анальгетическому эффекту, и у 55% пациентов не было отмечено ни одного нажатия триггера инъекции тримеперидина. Суммарная же доза опиоидного анальгетика у 70% пациентов была практически равна дозе фоновой инфузии (0,1 мг в час), а за 24 ч в среднем по группе достигала 14,7 мг (меньше одной ампулы тримеперидина в сут), что было в 4,9 раза меньше дозы, потребляемой в группе изолированной КПА тримепериди- ном (p=0,000) и значимо ниже, чем при применении этих препаратов по отдельности. Анальгетический эффект нефопама и кетопро- фена значимо улучшал функцию внешнего дыхания, что характеризовалось МИЕЛ. Таким образом, сочетанное использование кетопрофена и постоянной инфузии нефопама у большинства пациентов позволило достичь адекватного обезболивания без применения сильных опиоид- ных анальгетиков или с использованием их в минимальных дозировках. Мы считаем целесообразным использование нефопама и кетопрофена в мультимодальных схемах лечения послеоперационной боли у пациентов, перенесших кардиохирургические операции. Идеальным вариантом является комбинация вышеуказанных препаратов. Выводы: 1. Наилучший анальгетический эффект у кардиохирургических больных достигнут на фоне применения комбинации кетопрофена и нефопа- ма. Введение нефопама и кетопрофена перед экстубацией больных приводит к снижению выраженности болевого синдрома в среднем на 50% и делает возможной раннюю активизацию пациентов. 2. В группе монотерапии тримеперидином в режиме контролируемой пациентом анальгезии достоверно выше, чем в других исследуемых группах, наблюдались дозозависимые нежелательные эффекты опиоидов (тошнота, головокружение, слабость, сонливость). 3. Наиболее выраженный опиоидсберегающий эффект отмечался в группе пациентов, получавших комбинацию кетопрофена и нефопама. На этом фоне необходимая доза тримеперидина была в 5 раз ниже, чем в группе изолированной опиоидной анальгезии. 4. Выявлено статистически достоверное увеличение частоты сердечных сокращений у больных в группе с дробными болюсными инфузи- ями нефопама, что является значимым у кардиохирургических пациентов, в связи с чем предпочтительна постоянная инфузия этого анальгетика.

About the authors

A. A Eremenko

FSBI “Boris Petrovsky National Research Center for Surgery" RAMS

119991, Moscow

L. S Sorokina

FSBI “Boris Petrovsky National Research Center for Surgery" RAMS

119991, Moscow

References

Supplementary files