Effect of the method of anesthetic aid on cellular immunity in periprosthetic infection of the hip joint: : a prospective open randomized study

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на совершенствование методов профилактики, использование новейших средств асептики и антисептики, оптимизацию хирургической техники, частота перипротезных инфекций после первичного эндопротезирования тазобедренного сустава всё ещё составляет от 0,3 до 3,0% [1]. При этом после операций ревизионного эндопротезирования частота инфекционных осложнений достигает 27,6% [2]. Радикальная хирургическая обработка с заменой всех компонентов протеза является основой успешного лечения перипротезных инфекций [3].

Для анестезиологического обеспечения ревизионных операций тазобедренного сустава могут быть применены как нейроаксиальные методы обезболивания, так и общая анестезия (ОА). В метаанализе X. Pu показано, что спинномозговая анестезия при протезировании тазобедренного сустава превосходила ОА в части возникновения послеоперационной тошноты и сокращения продолжительности пребывания в стационаре [4]. Также в метаанализе J. Van Waesberghe установлено, что частота послеоперационного инфаркта миокарда оказалась значимо выше в группе ОА (p=0,03) [5]. В послеоперационном периоде при использовании спинальной анестезии отмечается меньшая потребность в опиоидах, чем у пациентов, которым применяли ОА [6].

В патогенезе перипротезной инфекции важным фактором являются иммунные реакции [7]. Присутствие в зоне перипротезного воспаления клеток MDSC (Myeloid Derived Suppressor Cells) приводит к неэффективному Т-клеточному ответу, что создаёт условия для персистирования инфекции [8]. «Золотым стандартом» лечения этих пациентов является двухэтапное реэндопротезирование, которое отличается продолжительностью и травматичностью, что требует длительной и адекватной анестезии. В периоперационном периоде модуляция иммунной системы пациента может быть вызвана характером хирургической травмы, применением анестетиков и любой поддерживающей терапии [9].

Значимым влиянием на иммунный статус больного обладает хирургический стресс-ответ. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов в периоперационном периоде приводит к иммуносупрессии, которая увеличивает риск инфицирования раны. Снижение иммунитета стрессовым ответом вызвано угнетением функции естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Хирургический стресс вызывает уменьшение содержания циркулирующих NK-клеток за счёт активации рецептора программируемой смерти-1 (PD-1) и программируемой смерти его лиганда-1 (PD-L1), интенсивность экспрессии которого увеличивается на поверхности стимулированных Т- и В-лимфоцитов [10, 11].

Опиоидные препараты, обычно используемые в ОА, имеют центральное антиноцицептивное действие [11]. Регионарная анестезия подавляет активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси за счёт блокирования эфферентных и афферентных путей вегетативной нервной системы, снижая выработку кортизола, адренокортикотропного гормона и выраженность метаболического ответа, тем самым уменьшая угнетающее действие глюкокортикостероидов на клеточный иммунитет [12]. Важным фактором модуляции хирургического стресс-ответа служит обеспечение регионарной анестезии во время операции, когда происходит формирование реакции организма на хирургическую травму [13].

Применяемые при ОА препараты могут оказывать иммуносупрессивное воздействие. M. Tylman и соавт. исследовали влияние севофлурана на воспалительные реакции иммунной системы и сообщили об увеличении концентрации интерлейкина-8 и снижении содержания интерлейкина-17 [14]. При использовании ОА в абдоминальной хирургии (рак желудка, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) отмечается более выраженное снижение активности системы комплемента, чем при использовании комбинированной спинально-эпидуральной анестезии (КСЭА) [15].

При хирургических вмешательствах у онкологических больных также отмечено влияние выбранной методики анестезии на состояние клеточного иммунитета в периоперационном периоде [16, 17]. В исследовании С.З. Танатарова и соавт. наименьшую иммуносупрессию наблюдали при сочетании внутривенной анестезии с эпидуральной, что, вероятно, указывает на взаимосвязь между степенью антиноцицептивной защиты и иммунной системой [16]. Также исследования у онкологических больных показали, что по сравнению с ОА эпидуральная анестезия, паравертебральная блокада и другие виды регионарной анестезии могут уменьшить угнетение иммунной системы и улучшить прогноз больных раком [12]. Для больных с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава, помимо прочего, актуален вопрос выбора методики анестезии, которая при адекватной модуляции операционного стресс-ответа оказывала бы минимальное иммуносупрессивное действие.

Цель исследования — изучить влияние ОА и КСЭА на показатели клеточного иммунитета при ревизионных операциях у больных с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено открытое проспективное рандомизированное исследование.

Процедура рандомизации

Рандомизация проводилась методом конвертов. После подписания информированного согласия вскрывался конверт, и пациент получал индивидуальный номер, соответствующий варианту анестезии. Главный исследователь осуществлял анестезию, специалисты, проводившие цитологические исследования, не знали к какой группе отнесён пациент.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• пациенты (мужчины или женщины) в возрасте 20–80 лет, поступающие на ревизионные оперативные вмешательства по поводу перипротезной инфекции после эндопротезирования тазобедренного сустава;
• наличие письменного информированного добровольного согласия на участие в исследовании в соответствии с действующим законодательством (пациент должен быть в состоянии его дать).

Критерии исключения:

• пациенты с диагнозом сепсиса, септического шока, сахарного диабета, ВИЧ-инфекцией или сифилисом любой стадии;
• наличие активного злокачественного заболевания;
• наличие системных заболеваний соединительной ткани;
• сопутствующая декомпенсированная хроническая патология печени или почек.

Условия проведения

Все больные проходили лечение в отделении гнойной остеологии университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» (Нижний Новгород) по поводу перипротезной инфекции тазобедренного сустава.

Исследование проводили в период с 12.01.2019 по 01.09.2021 год. Взятие крови производили утром в день операции, затем — на 1-, 3-, 5- и 7-е сут после вмешательства.

Описание медицинского вмешательства

Больным выполняли оперативные вмешательства ревизионного протезирования с заменой всех компонентов протеза. Время оперативного вмешательства составило 1,5–2,5 ч. Антибиотикопрофилактику начинали за 30 мин до операции. Назначение антибиотика проводили с учётом роста микрофлоры, получаемой при пункции тазобедренного сустава.

Пациентам группы 1 (n=10) проводили ОА: индукция — пропофол (2 мг/кг), фентанил (2 мкг/кг); миорелаксация — рокурония бромид (0,5–0,6 мг/кг) для интубации трахеи. Далее продолжали ингаляционную анестезию севофлураном с минимальной альвеолярной концентрацией (МАК) 0,5–1, с болюсным введением фентанила в дозе 50–100 мкг перед разрезом и травматичными этапами операции. Контроль глубины анестезии осуществляли с помощью BIS-мониторинга (от англ. BIS — Bispectral Index — биспектральный индекс, мониторинг глубины седации во время медикаментозного сна) с подержанием индекса в пределах значений от 40 до 60. По завершении операции больных переводили в реанимационное отделение, где для обезболивания по требованию использовали тримепередин 2% (1 мл внутримышечно) и кетопрофен 5% (2 мл внутримышечно).

Пациентам группы 2 (n=15) операцию проводили под КСЭА. Перед выполнением пункции для седации использовали мидазолам 0,5% (2,5 мг). На уровне L_I–L_II осуществляли катетеризацию эпидурального пространства иглой 18 G (B.Braun, Германия) методом потери сопротивления. После катетеризации эпидурального пространства проводили аспирационную пробу. При отрицательном результате в эпидуральный катетер вводили 3 мл 2% лидокаина через предварительно заполненный бактериальный фильтр. Через 5–10 мин при отсутствии признаков развития спинальной блокады выполняли пункцию субарахноидального пространства на уровне L_III–L_IV. Для спинальной анестезии применяли бупивакаин 0,5% в диапазоне дозировок 10–20 мг. У всех пациентов развивался выраженный моторный блок — 3 балла по шкале Bromage, уровень сенсорной блокады обычно достигал Th_X. После интратекального введения препарата на область пункции эпидурального пространства клеили асептическую наклейку. Седацию в течение операции проводили мидазоламом 0,5% дробно и инфузией пропофола 1% для достижения глубины седации от -2 до -3 баллов по RAAS. Во время оперативного вмешательства введения местных анестетиков в эпидуральный катетер не требовалось.

По окончании операции пациентов переводили в реанимационное отделение, где осуществляли эпидуральное обезболивание 0,2% раствором ропивакаина со скоростью 2–4 мл/ч через инфузомат. Также в послеоперационном периоде для обезболивания использовали тримепередин 2% (1 мл) и кетопрофен 5% (2 мл внутримышечно) по требованию. После перевода в отделение эпидуральное обезболивание продолжали 0,2% ропивакаином при помощи инфузионных помп со скоростью 4 мл/ч на протяжении 2–3 сут. Каждый день осуществляли контроль целостности асептической наклейки и осмотр больного.

За время наблюдения ни у кого из пациентов не отмечено жалоб на болезненность в месте пункции или симптомов неврологических нарушений. В послеоперационном периоде все больные продолжали получать плановую антикоагулянтную и антибактериальную терапию.

Исходы исследования

Оценивали концентрацию иммунокомпететных клеток до операции и затем на утро 1-, 3-, 5- и 7-х сут.

Методы регистрации исходов

Оценивали показатели клеточного иммунитета (Т-хелперы — CD4+, Т-киллеры — CD8 +, иммунорегуляторный индекс — CD4+/CD8+ — соотношение Т-хелперов и Т-киллеров, B-лимфоциты). Для получения иммунограммы исследовали цельную кровь методом проточной цитофлуориметрии на аппарате Navios (Beckman Coulter, США).

Этическая экспертиза

Проведение исследования было одобрено Локальным этическим комитетом университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» (протокол № 10 от 19.06.2019).

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ SPSS Statistics (США). Размер выборки предварительно не рассчитывался. Для проверки характера распределения вариационных рядов использовали критерий Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения группы сравнивали посредством t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для проверки равенства дисперсий применяли критерий равенства дисперсий Ливиня (p >0,05). Результаты t-критерия представлены как M ± σ (M — среднее арифметическое, σ — стандартное отклонение). В случае распределения, отличного от нормального, группы сравнивали при помощи U-критерия Манна–Уитни. Результаты представлены как Ме [Q25; Q75] (Ме — медиана, [Q25; Q75] — интерквартильный размах). Показатели внутри одной группы сравнивали, используя t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. Уровень статистической значимости принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Участники исследования

После получения письменного информированного добровольного согласия в исследование были включены 25 пациентов (11 женщин и 14 мужчин), которых рандомизировали на группу 1 (n=10) и группу 2 (n=15). Средний возраст пациентов группы 1 составил 53,05 (29; 75), группы 2 — 55,6 (31; 77,1) года. Значимых отличий в объёме кровопотери и длительности операции между группами не зарегистрировано.

Основные результаты исследования

Не зафиксировано статистически значимых различий показателей CD4+ (%) между группами до оперативного вмешательства (p=0,202; табл. 1). В группе ОА среднее значение показателя CD4+ (%) составило 43,76±5,44, в группе КСЭА — 48,2±6,83% (норма — N — 44–64). В послеоперационном периоде уровень CD4+ (%) значимо отличался между группами на 3- и 7-й день после операции (p <0,05; рис. 1).

 

Таблица 1. Концентрация CD4+-лимфоцитов (%) у пациентов обеих групп в зависимости от дня наблюдения (N 44–64)

Table 1. CD4+ concentration (%) in patients depending on the day of observation (N 44–64)

День исследования	Концентрация CD4+-лимфоцитов, %		р
	Группа 1 (n=10)	Группа 2 (n=15)
До операции	43,76±5,44	48,2±6,83	0,202
1-е сут после операции	50,42±6,45	49,31±8,62	0,527
3-и сут после операции	45,28±6,88	52,68±5,67	0,020
5-е сут после операции	47,76±8,08	53,17±7,46	0,300
7-е сут после операции	45,13±9,63	52,77±6,09	0,029

Примечание (здесь и далее). p — уровень статистической значимости.

Note (here and below). p — the level of statistical significance.

 

Рис. 1. Изменение содержания CD4+ (%) на разных этапах исследования.

Примечание. КСЭА — комбинированная спинально-эпидуральная анестезия, ОА — общая анестезия.

 

На 1-е сут после операции показатель CD4+ (%) в группе ОА был статистически значимо выше исходного значения (p=0,004). В группе КСЭА статистически значимого отличия от исходного показателя не наблюдалось, что может говорить о меньшей реактивности иммунной системы в ответ на операционную травму на фоне КСЭА через 1 сут после операции. В дальнейшем в группе ОА на 3-, 5- и 7-е сут не зафиксировано статистически значимых отличий от исходного показателя. В группе же КСЭА показатель CD4+ (%) на 3-, 5- и 7-е сут оказался статистически значимо выше исходного значения (р=0,001, р=0,005, р=0,015 соответственно), что может свидетельствовать о более отсроченных изменениях в концентрации CD4+ (%) при использовании регионарной анестезии.

Результаты исследования S. Fu и соавт. показали, что содержание CD3+, CD4+ и CD4+CD25+-клеток в группах ОА и сочетанной с внутривенным наркозом эпидуральной анестезии у больных, перенёсших радикальную резекцию рака лёгкого, на 3-и сут было ниже, чем до операции [18]. Однако следует отметить, что в этом исследовании эпидуральная анестезия использовалась в виде однократного болюса и не применялась для послеоперационного обезболивания, что, по-видимому, сказалось на концентрации CD4+ (%) в группе сочетанной анестезии.

При сравнении групп между собой на 3- и 7-е сут после операции концентрация CD 4+ (%) в группе ОА оказалась статистически значимо ниже, чем в группе КСЭА (p=0,020, p=0,029 соответственно). Аналогичные результаты наблюдали в исследовании S. Fu и соавт., в котором через 72 ч после операции содержание CD4+ у пациентов, получавших сочетанную анестезию, было значительно выше, чем у больных, получавших только ОА [18]. Вероятно, это связано с блокадой эпидуральной анестезии ноцицептивной стимуляции и меньшей реакцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, стимуляция которой увеличивает секрецию воспалительных цитокинов, что ведёт к иммуносупрессии [19]. Авторы считают, что применение эпидуральной анестезии способствует стабильности иммунной системы [18].

Нами не отмечено статистически значимых отличий показателя % соотношения CD8+-лимфоцитов (табл. 2) между исследуемыми группами (рис. 2).

 

Таблица 2. Концентрация CD8+-лимфоцитов (%) у пациентов обеих групп в зависимости от дня наблюдения (N 11–37)

Table 2. CD8⁺ concentration (%) depending on the day of observation (N 11–37)

День исследования	Концентрация CD8+-лимфоцитов, %		р
	Группа 1 (n=10)	Группа 2 (n=15)
До операции	29,42±9,86	31,31±7,03	0,405
1-е сут после операции	25,62±8,93	28,37±6,9	0,276
3-и сут после операции	27,84±9,24	27,87±5,99	0,754
5-е сут после операции	27,47±8,19	27,57±7,29	0,728
7-е сут после операции	27,71±9,78	27,45±5,59	0,937

 

Рис. 2. Изменение содержания CD8+ (%) на разных этапах исследования.

Примечание. КСЭА — комбинированная спинально-эпидуральная анестезия, ОА — общая анестезия.

 

Изменение иммунорегуляторного индекса (табл. 3) и % содержания B-лимфоцитов (табл. 4) между группами также не продемонстрировало статистически значимых отличий.

 

Таблица 3. Изменение иммунорегуляторного индекса у пациентов обеих групп в зависимости от дня наблюдения (N 1,5–2,6)

Table 3. Changes in the immunoregulatory index depending on the day of observation (N 1.5–2.6)

День исследования	Иммунорегуляторный индекс		р
	Группа 1 (n=10)	Группа 2 (n=15)
До операции	1,30 [1, 20; 2, 05]	1,55 [1, 28; 2, 02]	0,978
1-е сут после операции	2,28±1,07	1,85±0,60	0,099
3-и сут после операции	1,8±0,78	1,99±0,58	0,959
5-е сут после операции	1,92±0,74	2,07±0,77	0,657
7-е сут после операции	1,82±0,62	2,01±0,54	0,442

 

Таблица 4. Концентрация В-лимфоцитов (%) у пациентов обеих групп в зависимости от дня наблюдения (N 4–26)

Table 4. Concentration of B-lymphocytes (%) depending on the day of observation (N 4–26)

День исследования	Концентрация В-лимфоцитов, %		р
	Группа 1 (n=10)	Группа 2 (n=15)
До операции	8,23±2,92	8,57±3,21	0,673
1-е сут после операции	12,38±5,47	9,65±4,65	0,344
3-и сут после операции	10,77±3,68	11,17±3,13	0,521
5-е сут после операции	9,90 [7, 57; 12, 5]	12,3 [8, 2; 12, 9]	0,495
7-е сут после операции	9,1±3,29	10,9±2,57	0,157

 

В исследовании S. Velcic Brumnjak и соавт. [20] оценивали влияние вида послеоперационного обезболивания на клеточный иммунитет в группах проводниковой, эпидуральной и мультимодальной аналгезии после операции протезирования коленного сустава. Согласно представленным результатам, отмечено уменьшение числа циркулирующих Т-лимфоцитов и их подмножеств (CD4+ и CD8+) у пациентов, получавших мультимодальную системную аналгезию, по сравнению с больными с регионарной аналгезией. В группе мультимодальной аналгезии отмечено уменьшение субпопуляций CD4+ и CD8+ сразу после окончания операции и через 24 ч после неё. Авторы отмечают отрицательную корреляцию между показателями клеточного иммунитета и выраженностью болевого синдрома [20]. Следует отметить , что в нашем исследовании принимали участие пациенты с очагом гнойной инфекции, что, вероятно, сказалось на исходном состоянии иммунной системы и концентрации иммунокомпетентных клеток в крови.

Больные с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава за счёт хронического воспалительного процесса исходно имеют дисбаланс иммунной системы. Показано изменение популяционного состава лимфоцитов у пациентов с перипротезной инфекцией, что может служить информативным маркёром тяжести течения инфекции и может быть использовано для выявления иммунокомпрометированных пациентов [7]. Сохранение функции иммунной системы в послеоперационном периоде — важный фактор защиты от реинфекции. Травматичное оперативное вмешательство в совокупности с исходным воспалительным процессом приводит к выраженной активации как про-, так и противовоспалительных звеньев иммунитета. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и адренергическая стимуляция лимфоидных органов могут приводить к излишним противовоспалительным эффектам травмы и, как следствие, к иммуносупрессии [20]. Именно поэтому анестезиологическое пособие должно быть направлено на коррекцию хирургического стресса и болевого синдрома как во время операции, так и в течение раннего послеоперационного периода. Использование КСЭА при ревизионных оперативных вмешательствах у больных с перипротезной инфекцией тазобедренного сустава лучше способствует решению этой задачи и позволяет снизить напряжение регуляторных систем.

Нежелательные явления

Нежелательные явления в ходе проведения исследования медицинского вмешательства не зарегистрированы.

Ограничения исследования

Необходимо проведение более масштабных исследований с включением большего числа испытуемых для оценки влияния вида анестезии на показатели клеточного и гуморального иммунитета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование КСЭА при ревизионном протезировании тазобедренного сустава по поводу перипротезной инфекции сопровождается меньшим супрессивным воздействием на CD4+-лимфоциты, чем при применении ОА. Статистически значимых различий в динамике CD8+, иммунорегуляторного индекса и B-лимфоцитов не обнаружено, что может свидетельствовать о меньшем влиянии вида анестезии на эти показатели.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. А.А. Казанин, В.И. Загреков — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста; А.А. Казанин, М.Ю. Лебедев, А.З. Наргизян, Р.Н. Комаров — сбор и обработка материала; А.А. Казанин, Д.В. Преснов — статистическая обработка данных. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. A.A. Kazanin, V.I. Zagrekov — concept and design of the study; A.A. Kazanin, M.Yu. Lebedev, A.Z. Nargizyan, R.N. Komarov — collection and processing of material; A.A. Kazanin, D.V. Presnov — statistical data processing. All authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

About the authors

Artem A. Kazanin

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: kazaninartem1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8049-4546
SPIN-code: 4699-0456

anesthesiologist-resuscitator

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Valeriy I. Zagrekov

Privolzhsky Research Medical University

Email: zagrekov@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8235-7705
SPIN-code: 7257-0344

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Mikhail Y. Lebedev

Privolzhsky Research Medical University

Email: Miklgito@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5596-2619
SPIN-code: 3274-6479

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Anait Z. Nargizyan

Privolzhsky Research Medical University

Email: anait.nargizyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8449-878X
SPIN-code: 7864-6568

biologist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Vyacheslav N. Mitrofanov

Privolzhsky Research Medical University

Email: slavasm08@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2046-3865
SPIN-code: 6390-9593

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Roman N. Komarov

Privolzhsky Research Medical University

Email: bagsnn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2705-8224
SPIN-code: 6000-0663

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Dmitry V. Presnov

Privolzhsky Research Medical University

Email: p.d-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3905-7958
SPIN-code: 3247-7238

traumatologist-orthopedist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

Supplementary files