Регионарная анестезия и ее влияние на состояние высших психических функций после каротидной эндартерэктомии

Полный текст

В настоящее время возрастает интерес к состоянию высших психических функций (ВПФ) после общей анестезии. Проведенные исследования подтверждают актуальность этой проблемы. В международном проспективном рандомизированном исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction (ISPOCD-1, 1994-1998) обследовано 1218 пациентов разных национальностей и показано, что после операций, проведенных в условиях общей анестезии, стойкий когнитивный дефицит (сохраняющийся не менее 3 мес) установлен у 9,9% пациентов (в группе контроля 2,8%). Причем у пациентов старшей возрастной группы (более 75 лет) он встречался в 14 % случаев [1]. Изучению Для корреспонденции: эпидемиологии ранней и стойкой послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов среднего возраста (от 40 до 60 лет) было посвящено следующее исследование Internacional Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction In Middle Age - ISPOCD-2 (1998-2001). В нем показано, что нарушения когнитивных функций после не- кардиохирургических операций под общей анестезией составляют 19,2% случаев в раннем послеоперационном периоде [2, 3]. В этой связи особый интерес представляют пациенты с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных сосудов, которым предстоит каротидная эндартерэктомия (КЭЭ). Проблемность ситуации заключается в наличии у большинства больных с критическим стенозом внутренней сонной артерии (ВСА) исходных нарушений ВПФ вследствие хронической ишемии головного мозга, которые могут потенцироваться интраоперационным кросс-клампингом сонной артерии, а также усугубляться психоповреждающим действием общей анестезии. Этим вопросам посвящен ряд клинических исследований [46] . Но оценки сочетанного влияния факторов хирургической агрессии и общей анестезии в них не содержится. Задачи исследования - изучение нарушений ВПФ при применении различных современных методов анестезии при КЭЭ. Материал и методы В период с 2004 по 2010 г. было обследовано 190 больных в возрасте от 45 до 68 лет (132 мужчины и 58 женщин). Все пациенты были с ипсила- теральным стенозом сонной артерии более 70%, либо с нестабильной атероматозной бляшкой, что подтверждалось результатами дуплексного исследования. Это проявлялось у всех больных неврологическими расстройствами (дисциркуля- торной энцефалопатией, цефалгическим и вестибулокохлеарным синдромом, явлениями моно- или гемипареза, очаговой симптоматикой), у 61 (32%) в анамнезе были острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, у 30 (16%) недавние (<180 дней) транзи- торные ишемические атаки. Большинство - 131 (69%) пациент - страдали сопутствующей ИБС, гипертонической болезнью, системным атеросклеротическим поражением сосудов (мозговых, коронарных, нижних конечностей). Все больные в нашей клинике оперированы одной бригадой ангиохирургов, нейромониторинг (транскраниальная доплерометрия (ТКД)) проводился одним и тем же врачом функциональной диагностики. 140 больным (73,6%) была выполнена КЭЭ, 50 (26,4%) - пластика сонной артерии с наложением заплаты аутовеной. Время наложения зажима на ВСА в среднем составило 12±1,8 мин. В 36 случаях двухстороннего поражения (17,8%) операция была выполнена в условиях временного обходного шунтирования вследствие критического снижения линейной скорости кровотока в среднемозговой артерии менее 20 см/сек, определяемой интраоперационно доплерометрически после пробы с пережатием оперируемого сосуда. После восстановления кровотока по ВСА применялась программа эмболодетекции. В результате четкого соблюдения хирургических технологий после снятия зажима с общей сонной артерии (поэтапное восстановление кровотока вначале по наружной и только впоследствии по ВСА) эмбологенных осложнений у наших больных зарегистрировано не было. В зависимости от метода анестезии больные были разделены на 3 группы. По 6 основным признакам (пол, возраст, характер сопутствующих заболеваний, объем оперативного вмешательства, продолжительность операции, выраженность неврологических расстройств) сравниваемые группы были сопоставимы. У 60 пациентов 1-й группы в качестве метода анестезии применялась тотальная внутривенная анестезия с ИВЛ (инфузия про- пофола 5-6мг/кг/ч с болюсным введением фен- танила 3-4 мкг/кг/ч). Во 2-й группе (n=60) выполнялась регионарная анестезия шейного сплетения по А. Ю. Пащуку с верификацией методом нейростимуляции. После развития адекватной анальгезии проводилась индукция анестезии гипнотиком короткого действия тиопенталом № (300-500 мг), интубация трахеи. В процессе операции осуществлялась поддерживающая инфузия барбитурата 5-10 мг/кг-ч (суммарная доза тиопентала №, обладающего известными нейропротекторны- ми свойствами, не превышала разрешенную отечественной фармакопеей 1000 мг). Эту методику в дальнейшем мы называли комбинированной анестезией на основе регионарной блокады. У 70 больных 3-й группы проводилась низкопоточная ингаляционная анестезия севофлураном с ИВЛ (севоран AbbottLaboratoriesLtd, Великобритания) до достижения 1 МАК. Для потенцирования анальгетического эффекта применялось болюсное введение фентанила 1-1,5 мкг/кг/ч. В операционной осуществлялся нейрофизиологический мониторинг ЭЭГ. Вариантом выбора послужил биспектральный индекс (BIS), монито- рирование которого значимо снижает число случаев интраоперационного восстановления сознания. Проводили расчет BIS-индекса монитором DASH 4000 Pro (GeneralElectric, США) до достижения целевого BIS 40-60 интраоперационно. Для оценки общей тяжести когнитивных нарушений использовались суммарные показатели основных скрининговых нейропсихологических тестов: монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА) [7], батареи тестов для оценки лобной дисфункции (англ. Frontal Assessment Battery - FAB) [8], для оценки пространственной функции использовался тест рисования часов [9]. Нейропсихологическое тестирование проводилось на следующих этапах: до операции, на 3-и-5-е сут послеоперационного периода и через 1 мес после операции. В работе использованы различные методы статистической обработки в зависимости от типа данных и поставленной задачи исследования [10]. Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2. Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерию. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M - выборочное среднее и m - стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для множественного сравнения средних использовали q-критерий Ньюмена-Кейлса. Для сравнения данных между группами использовали q-критерий Даннета. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий для множественного сравнения использовали непараметрический Q-критерий Данна. Для сравнения связанных выборок использовали непараметрический критерий Фридмана. Для сравнения осложнений между группами критерий х-квадрат. Таблица 1. Динамика когнитивных функций (в баллах) у больных 1-й группы (n=60) (M±m) Нейропсихологический тест Этапы исследования До операции 5-7-е сут 1 мес Симптомный стеноз (n=27) МоСА 23,8±0,7 22,9±0,4 p1=0,608 25,2±0,3 p1=0,048 p2<0,001 FAB 14,1±0,5 13,2±0,7 p1=0,656 17,1±0,6 p1<0,001 p2<0,001 Тест рисования часов 8,2±0,4 8,1±0,6 p:=0,999 8,9±0,5 p1=0,624 p2=0,671 Асимптомный стеноз (n=33) МоСА 25,5±0,4 24,1±0,3 p1=0,017 26,7±0,4 p1=0,045 p2<0,001 FAB 15,8±0,6 14,2±0,4 p1=0,043 17,4±0,5 p=0,032 p2<0,001 Тест рисования часов 9,1±0,3 8,2±0,5 p1=0,040 9,3±0,6 p1=0,839 p2=0,023 Примечание: р2 - достоверность различия анализируемых показателей с дооперационным уровнем; р2 - достоверность различия анализируемых показателей между двумя последними этапами исследования. Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали соответствующий р<0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003. Результаты и обсуждение В результате проведенных исследований было установлено, что до операции статистически значимых различий нейропсихологических тестов между группами не было, что подчеркивает репрезентативность обследованных больных. В каждой из анализируемых групп определялись примерно равные по количеству участников подгруппы с симптомными стенозами (у большинства из которых определялся исходный неврологический дефицит вследствие перенесенного неврологического события (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака)) и асимптомными стенозами без сопутствующей неврологической симптоматики. Состояние ВПФ больных с симптомными стенозами соответствовало синдрому умеренных когнитивных расстройств (УКР), а в подгруппах пациентов с асимптомными стенозами - синдрому легких когнитивных расстройств (ЛКР). Анализ результатов нейропсихологическо- го тестирования у больных 1-й группы (табл. 1) выявил, что у пациентов с симптомными стенозами на 5-7-е сут послеоперационного периода отмечалась тенденция к усилению когнитивной дисфункции, но достоверных различий с результатами предыдущего этапа обследования зарегистрировано не было. На последнем этапе исследования уровень оценки по шкале МоСА был на 2,3 балла (^<0,001) больше по сравнению с предыдущим этапом, статистически значимо (р=0,048) превышая дооперационный уровень. Аналогичная тенденция отмечалась при оценке по тесту FAB, которая на 3,9 и 3 балла (^<0,001) увеличилась по сравнению с данными предыдущего этапа и исходными показателями соответственно. Следовательно, через 1 мес после оперативного лечения определялась отчетливая тенденция, свидетельствующая об уменьшении когнитивного дефицита, но в то же время нарушения ВПФ оставались на уровне, соответствующем критериям синдрома АКР. Таблица 2. Динамика когнитивных функций (в баллах) у больных 2-й группы (n=60) (M±m) Этапы исследования До операции 5-7-е сут 1 мес Симптомный стеноз (n=34) МоСА 23,7±0,6 23,6±0,5 p2=0,999 26,1±0,4 p1=0,003 p2<0,001 FAB 13,9±0,5 13,8±0,7 p2=0,999 17,0±0,8 p1=0,004 p2=0,009 Тест рисования часов 8,4±0,6 8,6±0,5 p:=0,992 9,0±0,3 p2=0,755 p21=0,872 Асимптомный стеноз (n=26) МоСА 25,5±0,4 25,8±0,6 p2=0,967 26,9±0,3 p1=0,017 p2=0,047 FAB 15,9±0,3 15,6±0,4 p1=0,910 17,5±0,2 p1<0,001 p2<0,001 Тест рисования часов 9,0±0,6 8,9±0,8 p1=0,999 9,3±0,4 p1=0,967 p2=0,960 Обозначения те же, что и в таблице 1. Более выраженная динамика изучаемых показателей отмечалась у пациентов с асимптомными стенозами, у большинства из которых на 5-7-е сут после операции отмечалось достоверное снижение оценки по всем используемым шкалам, о чем свидетельствовало уменьшение оценок по МоСА на 1,4 балла (р=0,017), по FAB на 1,6 балла (р=0,043), по тесту рисования часов на 0,9 балла (р=0,040) по сравнению с исходным уровнем. Такие результаты нейропсихологического тестирования свидетельствуют о формировании в подгруппе больных с асимптомными стенозами постоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД). Спустя 1 мес после оперативного лечения отмечалось статистически достоверное увеличение суммарной балльной оценки по всем анализируемым шкалам (МоСА на 2,6 балла (^<0,001), FAB на 3,2 балла (^<0,001), тесту рисования часов на 1,1 балла (р=0,023)) по сравнению с предыдущим этапом, а также статистически значимое увеличение оценок по МоСА (р=0,045) и FAB (р=0,032) по сравнению с исходным уровнем. Следовательно, в подгруппе пациентов с асимптомным каротидным стенозом на фоне синдрома АКР в ближайшем послеоперационном периоде развивалась ПОКД, регрессировавшая к концу 1-го мес послеоперационного периода, достоверно с положительной динамикой отличаясь от исходного уровня. В группе больных, которым выполнена комбинированная анестезия на основе регионарной блокады у пациентов с симптомными стенозами (табл. 2), на 5-7-е сут послеоперационного периода статистически значимых изменений в оценке нейропсихологических тестов зарегистрировано не было. Через 1 мес после операции отмечалось достоверное увеличение суммарной балльной оценки основных нейропсихологических тестов. Уровень МоСА на 2,5 балла (^<0,001) и на 2,4 балла (р=0,003) превышал данные предыдущего этапа и дооперационный уровень соответственно. Аналогичная динамика была зарегистрирована в отношении теста FAB, который статистически значимо превышал на 3,2 балла (р=0,009) данные предыдущего этапа и на 3,1 балла (р=0,004) исходный уровень. Следовательно, в результате хирургической коррекции атеросклеротической окклюзии и проведения комбинированной анестезии не только не было усугубления когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде, но и отмечалось улучшение состояния ВПФ спустя месяц после проведенного оперативного лечения. Таблица 3. Динамика когнитивных функций (в баллах) у больных 3-й группы (n=70) (M±m) Этапы исследования До операции 5-7-е сут 1 мес Симптомный стеноз (n=35) МоСА 23,5±0,6 22,2±0,4 p1=0,046 25,8±0,6 p1=0,023 p2<0,001 FAB 13,6±0,3 12,9±0,5 р2=0,550 16,5±0,4 p1<0,001 p2<0,001 Тест рисования часов 8,9±0,5 7,5±0,3 p1=0,039 9,1±0,4 р2=0,986 p2=0,005 Асимптомный стеноз (n=35) МоСА 25,6±0,5 22,9±0,4 p1<0,001 26,9±0,3 p1=0,049 p2<0,001 FAB 16,1±0,2 13,1±0,6 p1<0,001 17,1±0,4 р.=0,079 p2<0,001 Тест рисования часов 9,1±0,4 7,6±0,2 p1=0,041 9,4±0,3 р=0,910 p2=0,018 Обозначения те же, что и в таблице 1. У пациентов с асимптомными стенозами на 5-7-е сут послеоперационного периода также не регистрировалось статистически значимой отрицательной динамики оценки применяемых нейропсихологических тестов. Через 1 мес после оперативного лечения уровень МоСА на 1,2 балла (p=0,017) и на 1,1 балла (р=0,047) превышал исходные показатели и данные ближайшего послеоперационного периода соответственно. Суммарная балльная оценка по шкале FAB была на 1,9 балла (p<0,001) больше, чем на предыдущем этапе, а также на 1,6 балла (p<0,001) превышала исходные показатели. Общая оценка результатов нейропсихо- логического тестирования в подгруппе больных с асимптомными стенозами на последнем этапе исследования позволяет исключить у них наличие выраженной когнитивной дисфункции. Анализ результатов нейропсихологического тестирования в группе больных, которым проводилась ингаляционная анестезия севофлураном, с симптомными стенозами (табл. 3) на 5-7-е сут послеоперационного периода отмечалось усиление когнитивного дефицита, о чем свидетельствовало снижение суммарной балльной оценки теста МоСА на 1,3 балла (р=0,046) и теста рисования часов на 1,4 балла (р=0,039), достоверного изменения теста FAB зафиксировано не было. Через 1 мес после оперативного лечения отмечалась положительная динамика результатов нейропсихологического тестирования не только в сравнении с предыдущим этапом (оценка по МоСА и FAB на 3,6 балла (p<0,001), тест рисования часов на 1,6 балла (р=0,005) превышали значения второго этапа исследования), но и с исходным уровнем (МоСА на 2,3 балла (р=0,023), FAB на 2,9 балла (p<0,001)). Следовательно, на 5-7-е сут послеоперационного периода отмечалось статистически значимое снижение результатов нейропсихологических тестов, свидетельствующих о развитии ПОКД, но уже через 1 мес после оперативного лечения отмечалось улучшение состояния ВПФ, свидетельствующее об устранении исходного когнитивного дефицита. В подгруппе больных с асимптомными стенозами на 5-7-е сут после операции отмечалось ухудшение состояния когнитивных функций, о чем свидетельствовало снижение уровней МоСА на 2,7 балла (p<0,001), FAB на 3,0 балла (p<0,001) и теста рисования часов на 1,5 балла (р=0,041), что соответствовало формированию ПОКД на этом этапе исследования. Спустя 1 мес после операции отмечалось значительное улучшение состояния ВПФ, что подтверждалось увеличением суммарной балльной оценки по шкале МоСА на 4,0 балла (p<0,001) по сравнению с предыдущим этапом и на 1,3 балла (р=0,049) с исходным уровнем. Уровень FAB на 4,0 балла (p<0,001) и теста рисования часов на 1,8 балла (р=0,018) статистически значимо были больше по сравнению с предыдущим этапом. Общая оценка результатов нейропсихоло- гического тестирования свидетельствует не только об устранении ПОКД, но и улучшении состояния ВПФ по сравнению с дооперационным уровнем. Таблица 4. Сравнительная характеристика динамики когнитивных функций между группами у больных с симптомными стенозами (n=96) (M±m) Нейропсихологический тест Группы Этапы исследования больных До операции 5-7-е сут 1 мес МоСА 1-я 23,8±0,7 22,9±0,4 25,2±0,3 2-я 23,7±0,6 23,6±0,5 25,8±0,4 3-я 23,5±0,6 22,2±0,4 25,8±0,6 р1=0,999 р1=0,624 р1=0,999 р2=0,984 р2=0,525 р2=0,755 а 3 р3=0,999 2 p3=0,046 2 р3=0,550 FAB 1-я 14,1±0,5 13,2±0,7 17,1±0,6 2-я 13,9±0,5 13,8±0,7 17,0±0,8 3-я 13,6±0,3 12,9±0,5 16,5±0,4 р1=0,989 р1=0,907 р1=0,999 р21=0,778 р21=0,980 р21=0,793 р3=0,940 p3=0,049 р3=0,925 Тест рисования 1-я 8,2±0,4 8,1±0,6 8,9±0,5 часов 2-я 8,4±0,6 8,6±0,5 9,0±0,3 3-я 8,9±0,5 7,5±0,3 9,1±0,4 р1=0,990 р1=0,893 р1=0,998 р21=0,624 р21=0,755 р21=0,986 р3=0,893 p3=0,045 р3=0,996 Примечание: р1 - достоверность различия показателей между 1-й и 2-й группами, р2 - достоверность различия показателей между 1-й и 3-й группами, р3 - достоверность различия показателей между 2-й и 3-й группами. Проведение сравнительной характеристики динамики когнитивных функций между группами показало, что до операции статистически значимых различий оценки нейропсихологических тестов между группами не было. На 5-7-е сут послеоперационного периода в подгруппах больных с симптомными стенозами определялось развитие ПОКД в 1-й и 3-й группах больных, отсутствие статистически значимой отрицательной динамики состояния ВПФ во 2-й группе. На этом этапе исследования (табл. 4) определялись достоверные различия в общей суммарной балльной оценке основных нейропсихологических тестов между 2-й и 3-й группами пациентов. Это подтверждалось снижением уровня МоСА на 1,4 балла (р=0,046), FAB на 0,9 балла (р=0,049) и оценки по тесту рисования часов на 1,1 балла (р=0,045) у больных 3-й группы по сравнению со 2-й. Других статистически значимых изменений на этом этапе зарегистрировано не было. Через 1 мес после оперативного лечения достоверных различий между анализируемыми группами зафиксировано не было, а состояние ВПФ соответствовало синдрому АКР. Следовательно, ингаляционная анестезия севофлу- раном у пациентов с симптомными стенозами сопровождается развитием более выраженного когнитивного дефицита по сравнению с комбинированной анестезией на основе регионарной блокады. Таблица 5. Сравнительная характеристика динамики когнитивных функций между группами у больных с асимптомными стенозами (n=94) (M±m) Нейропсихологический тест Группы больных Этапы исследования До операции 5-7-е сут 1 мес МоСА 1-я 25,5±0,4 24,1±0,3 26,7±0,4 2-я 25,5±0,4 25,8±0,6 26,9±0,3 3-я 25,6±0,5 22,9±0,4 26,9±0,6 р2=0,999 p2=0,037 р2=0,998 p32=0,042 р2=0,687 р3=0,998 p3<0,002 р32=0,979 р3=0,999 FAB 1-я 15,8±0,6 14,2±0,4 17,4±0,5 2-я 15,9±0,2 15,6±0,4 17,5±0,2 3-я 16,1±0,2 13,1±0,6 17,1±0,4 р2=0,998 р2=0,952 p2=0,043 p2=0,049 р2=0,997 р3=0,861 p3<0,002 р32=0,954 р3=0,755 Тест рисования часов 1-я 9,1±0,3 8,2±0,5 9,3±0,6 2-я 9,0±0,6 8,9±0,8 9,3±0,4 3-я 9,1±0,4 7,6±0,2 9,4±0,2 р2=0,998 р2=0,999 р2=0,544 р2=0,999 р3=0,999 р32=0,699 p3=0,039 р32=0,998 р3=0,995 Обозначения те же, что и в таблице 4. Более динамичное изменение изучаемых показателей наблюдалось в подгруппах пациентов с асимптомными стенозами, у которых в ближайшем послеоперационном периоде отмечались достоверные различия анализируемых показателей во всех трех группах. Наиболее высокие средние балльные оценки по результатам нейропсихологи- ческих тестов отмечались во 2-й группе больных (табл. 5). Так, уровень МоСА на 1,7 балла (р=0,037) был больше по сравнению с 1-й группой и на 2,9 балла (p<0,001) с 3-й группой пациентов. Уровень FAB во 2-й группе превосходил на 1,4 балла (р=0,043) и на 2,5 балла (^<0,001) аналогичные значения в 1-й и 3-й группах соответственно. Оценка по тесту рисования часов 2-й группы на 1,3 балла (р=0,039) была больше, чем в 3-й группе. В то же время на этом этапе исследований отмечались статистически значимые различия изучаемых показателей между 1-й и 3-й группами. Уровень МоСА в 1-й группе на 1,2 балла (р=0,041), а FAB на 1,1 балла (р=0,049) были выше значений аналогичных показателей в 3-й группе. На последнем этапе исследований достоверных различий показателей между группами зарегистрировано не было. Резюмируя результаты проведенных исследований можно сделать выводы о том, что на фоне исходного синдрома АКР в ближайшем послеоперационном периоде в 1-й и 3-й группах пациентов развивалась ПОКД, имеющая наибольшую степень выраженности в 3-й группе больных, тогда как результаты нейропсихологического тестирования во 2-й группе оставались на стационарном уровне. Но уже через 1 мес после проведенного оперативного лечения во всех группах отмечалась положительная динамика состояния ВПФ, свидетельствующая о практическом устранении когнитивного дефицита. Таким образом, сравнительная оценка результатов нейропсихологического тестирования между группами выявила наличие значительных нарушений когнитивных функций в ближайшем послеоперационном периоде. У пациентов 2-й группы, которым применялась комбинированная анестезия на основе регионарной блокады нарушения ВПФ носили наименее выраженный характер. Это объяснимо существенным снижением дозировок препаратов, применяемых для анестезии и известными нейропротекторными свойствами тиопентала. Более выраженный когнитивный дефицит наблюдался после тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и наибольший - в группе больных, которым проводилась ингаляционная анестезия севофлураном. В заключение следует отметить, что через месяц после операции отмечалась положительная динамика состояния ВПФ во всех группах, не носящая значимых различий. Выводы: 1. Комбинированная анестезия на основе регионарной блокады у пациентов с симптомными стенозами сопровождается развитием менее выраженного когнитивного дефицита по сравнению с ингаляционной анестезией севофлураном и тотальной внутривенной анестезией на основе пропофола. 2. У больных с асимптомными стенозами тотальная внутривенная анестезия на основе пропо- фола и ингаляционная севофлураном сопровождается развитием постоперационной когнитивной дисфункции, в то время как комбинированная анестезия на основе регионарной блокады не вызывает усугубления когнитивного дефицита. 3. Включение блокады шейного сплетения в анестезиологическое обеспечение каротидной эндар- терэктомии сопровождается снижением дозировок препаратов для общей анестезии и уменьшает психоповреждающее действие операции и анестезии.

Об авторах

Вадим Валентинович Шмелёв

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Email: vsh270104@mail.ru
656038, г. Барнаул

М. И Неймарк

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ

656038, г. Барнаул

Список литературы

Дополнительные файлы