Role and place of nefopam (acupan®) in multimodal postoperative analgesia. (Literature review)

Abstract

Full Text

Концепция мультимодальной анальгезии, т. е. одновременного назначения нескольких препаратов с различными механизмами действия, была разработана с целью достижения максимального анальгетического эффекта с одновременным снижением частоты и выраженности побочных эффектов. Традиционно используемые в послеоперационном обезболивании анальгетики (опио-иды, НПВС, парацетамол), как известно, характеризуются рядом побочных эффектов, среди которых тошнота и рвота, угнетение тромбоцитарного звена гемостаза, потенциальный риск почечной недостаточности и т. п. У пациентов, имеющих сопутствующую патологию, ограничивающую возможность назначения вышеуказанных препаратов, может быть целесообразным использование нового для отечественной медицины неопиоид-ного анальгетика нефопама (акупан®, Биокодекс, Франция). Нефопам был разработан в начале 1970-х как антидепрессант и препарат для лечения спа-стичности. Вскоре были выявлены его анальге-тические свойства, механизм которых объяснили подавлением обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина, что позволило классифицировать нефопам как неопиоидный анальгетик центрального действия. Нефопам является циклическим аналогом ди-фенгидрамина (антигистаминного препарата), также по химической структуре он близок к ор-фенадрину (м-холинолитику). Период полувыве-дения препарата составляет 3-5 ч, пиковая плазменная концентрация достигается через 15-20 мин после болюсного введения и через 30 мин после начала непрерывной инфузии. Связывание с белками составляет 75 %. Нефопам подвергается экстенсивной биотрансформации в печени, < 5 % препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Описаны 7 метаболитов нефопама, 93 % которых выводится через почки. Единственным активным метаболитом считается десметилнефопам. Механизмы действия нефопама Нефопам представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров и, как уже упоминалось, является центральным анальгетиком, при этом он обладает как спинальными, так и супра-спинальными механизмами действия. Он подавляет обратный синаптосомальный захват серотонина, дофамина и норадреналина, усиливая, таким образом, нисходящие тормозные серото-нинергические и норадренергические влияния. Нефопам также модулирует глутаминергиче-скую передачу через модуляцию кальциевых и натриевых ионных каналов, подавляя активность NMDA-рецепторов (Fernandez-Sanchez M. et al., 2001; Verleye M. et al., 2004). Стандартная доза для внутривенного введения составляет 20 мг. Интересные данные, характеризующие механизмы действия нефопама, были получены при оценке его влияния на ноцицептивный флек-сорный рефлекс (Riii) у здоровых добровольцев (Guirimand F. et al., 1999). Рефлекс Riii - это по-лисинаптический спинальный рефлекс, который может быть легко вызван электрической стимуляцией чувствительного нерва (например, Регионарная анестезия и лечение острой боли 6 Регионарная анестезия и лечение острой боли малоберцового) и зарегистрирован с мышцы сгибателя той же конечности (например, бицепса бедра). Порог и амплитуда RIII-ответа напрямую связаны с интенсивностью боли, вызванной электрической стимуляцией. В вышеуказанном исследовании нефопам значительно подавлял выраженность RIII-рефлекса, повышая его порог (8,5±0,5 мА исходный, 11,5±0,9 мА через 30, 60 и 90 мин после инъекции 20 мг препарата), а также снижал интенсивность болевых ощущений. Угнетение RIII-рефлекса было максимальным через 30 мин после инъекции и сохранялось на протяжении 90 мин. Полученные данные свидетельствуют о значительном ограничении передачи ноцицептивных сигналов на спинальном уровне, т. е. центральных механизмах действия препарата. Они, очевидно, обусловлены усилением моноаминергической функции за счет подавления обратного захвата (Tresnak-Rustad N., Wood M., 1981; Fuller R., Snoddy H., 1993). Вероятно, в механизмы действия нефопама вовлечены и нисходящие серотони-нергические пути, поскольку выраженность не-фопам-индуцированной антиноцицепции в эксперименте может быть снижена введением сим-патолитика резерпина (Hunskaar S. et al., 1987). Антиноцицептивный эффект нефопама также может быть реверсирован введением 6-гидрокси-допамина или дезипрамина, что свидетельствует об участии в механизмах его действия дофами-нергической системы (Esposito E. et al., 1986). Результаты данного исследования демонстрируют действие нефопама на спинальном уровне, однако нельзя сбрасывать со счетов и супраспи-нальный эффект, осуществляемый за счет системы нисходящего тормозного контроля. В эксперименте было установлено, что микроинъекции нефопама в желудочки головного мозга подавляют ответы на ноцицептивную стимуляцию (Fasmer O. et al., 1987). Выявленный эффект нефопама достаточно удивителен, поскольку ранее аналогичную депрессию RIII-рефлекса наблюдали лишь при назначении опиоидных анальгетиков (Willer J., 1985; Guirimand F. et al., 1995). Эпидуральное введение морфина сопровождалось повышением порогов RIII-рефлекса, а также снижением ответов, вызванных надпороговой стимуляцией (Willer J. et al., 1985). В экспериментальных исследованиях как интратекальное, так и внутривенное введение морфина подавляло ответы С-волокон на надпо-роговую стимуляцию. Авторы установили, что назначение 20 мг не-фопама повышает порог RIII-рефлекса приблизительно на 4 %. По данным J. Willer (1985), подобное увеличение порога наблюдалось после внутривенного введения морфина в дозе 0,2 мг/ кг. В двойном слепом контролируемом исследовании назначение нефопама 20 мг через каждые 6 ч пациентам, перенесшим открытые операции на органах верхнего этажа брюшной полости, сопровождалось 30 % опиоидсберегающим эффектом (морфин вводился в режиме КПА). Ранее исследовалось влияние различных не-опиоидных анальгетиков на ноцицептивный Riii-рефлекс. Была выявлена способность ацетами-нофена (0,5-2 г внутривенно) снижать интенсивность болевых ощущений и повышать порог RIII-рефлекса на 23-40 % (Piguet V. et al., 1998). Однако не изучалось влияние ацетаминофена (пропацетамола) на ответы, вызванные надпоро-говыми стимулами. Трамадол также способен повышать пороги боли и RIII-рефлекса приблизительно на 40 % (Desmeules J. et al., 1996). Снижения интенсивности боли и RIII-ответов на надпороговую стимуляцию можно достичь введением НПВС, в частности кетопрофена, индометацина (Willer J. et al., 1989). Сравнение эффектов нефопама с данными упомянутых исследований позволяет сделать вывод о более мощном характере его действия, особенно в отношении подавления ответов на надпо-роговую стимуляцию. Нефопам и послеоперационное обезболивание Показано, что раннее назначение нефопама в пе-риоперационном периоде значительно повышает качество послеоперационного обезболивания (Mimoz O. et al., 2001; DuManoir B. et al., 2003). До 1990 г. большинство исследований оценивало обезболивающее действие препарата при однократном применении внутрь или внутримышечно. В частности, после хирургических вмешательств на органах верхнего этажа брюшной полости внутримышечное введение 80 мг нефопама позволяло снизить потребление морфина в течение 24 ч на 30 % без ущерба для обезболивания, при этом препарат хорошо переносился (McLintock T. et al., 1988). Позднее оценивали эффекты преимущественно внутривенного введения препарата. В частности, в исследовании O. Mimoz et al. (2001) сравнивали внутривенное введение нефопама ш Обзор 7 и внутривенное введение пропацетамола и плацебо в дополнение к контролируемой пациентом анальгезии морфином в течение 24 ч у пациентов после резекции печени. При применении нефопама наблюдался более выраженный морфинсберегающий эффект и меньшее количество случаев тошноты и рвоты по сравнению с пропацетамолом. В другом исследовании (Tramoni G. et al., 2003) внутривенная инфузия нефопама 80 мг/сут в течение 48 ч у пациентов, перенесших открытые операции на органах брюшной полости, характеризовалась 33 % морфинсберегающим эффектом (КПА морфином, болюс 1 мг, лок-аут 7 мин). На фоне нефопама суммарная доза морфина составляла 39±28 мг, в группе сравнения - 58±28 мг. В плацебо-контролируемом исследовании B. DuManoir и соавт. (2003) изучали эффективность применения нефопама (20 мг 4 р/сут внутривенно) у пациентов, перенесших операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. При этом первую дозу вводили во время операции, перед наложением швов. После операции все пациенты получали КПА морфином. Количество морфина было достоверно ниже в группе нефопама, в сравнении с теми, кто получал плацебо (21,2±15,3 и 27,3±19,2 мг соответственно). В целом, за весь период исследования (24 ч), морфинсберегающий эффект составил 22 %, он был более выражен у пациентов, имевших предоперационный болевой синдром. Низкая интенсивность боли в первые часы после операции подчеркивает целесообразность интраоперационного введения первой дозы нефопама. Серьезную проблему представляет лечение интенсивной послеоперационной боли у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Следует напомнить, что применение НПВС у данной категории пациентов противопоказано. В отношении прочих анальгетиков требуется снижение суточных доз. Нефопам в данном контексте не является исключением. Несмотря на то что препарат метаболизируется в печени, терминальная стадия ХПН оказывает влияние на его клиренс. В экспериментальных исследованиях было установлено, что ХПН приводит к подавлению синтеза и снижению активности печеночных и тонкокишечных изоэнзимов цитохрома Р450 (до 45-50 % от исходной). Значительную негативную роль здесь играет накопление уремических токсинов: мочевины, паратиреоидных гормонов, цитокинов. В исследовании O. Mimoz и соавт. (2010) пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности имели достоверно сниженный клиренс нефопама (после внутривенного введения 20 мг) в сравнении со здоровыми добровольцами (37 л/ч и 52,9 л/ч соответственно), а также более высокие пиковые концентрации препарата (121 нг/мл и 61 нг/мл). Рекомендовано у пациентов с данной патологией снижать суточную дозу нефопама на 50 % (по 10 мг каждые 6 ч). Сочетанное применение нефопама и прочих анальгетиков Побочные эффекты применяющихся для лечения острой боли опиоидных анальгетиков и НПВС являются основанием для широкого использования комбинаций препаратов с различными механизмами действия, что позволяет существенно снизить дозы каждого из анальгетических компонентов. В экспериментальном исследовании P. Girard и соавт. (2008) изучали эффективность сочетанного применения нефопама и кетопрофена на различных моделях боли. Моделируя висцеральную боль интраперитонеальным введением животным уксусной кислоты, выявили мощное дозозависимое усиление антиноцицептивного эффекта при использовании комбинации нефопам-кетопро-фен. Кетопрофен в чистом виде также оказывал определенное позитивное действие, но аналь-гетические дозы вызывали ульцерогенное влияние. В формалиновом тесте (модель воспалительной боли посредством введения формалина в заднюю лапу крысы) обнаружили выраженный синергизм вышеуказанной комбинации, при этом эффективные дозы препаратов снижались в 2,5 раза. Моделируя тактильную аллодинию (алло-диния - восприятие боли при неболевом раздражении) внутриподошвенным введением карра-генана, установили, что раздельное применение нефопама или кетопрофена лишь в незначительной степени снижало выраженность аллодинии. Сочетанное же их использование в низких дозах оказывало мощный и стойкий антиаллодиниче-ский эффект. В исследовании N. Delage и соавт. (2005) также изучали эффективность комбинированного назначения нефопама с кетопрофеном. У пациентов, перенесших общехирургические, ортопедические и ЛОР-операции средней и низкой травматично-сти, послеоперационное сочетанное назначение нефопама и кетопрофена позволяло снизить ED50 Регионарная анестезия и лечение острой боли 8 Регионарная анестезия и лечение острой боли нефопама с 28 (17-39) до 1,75 мг, а кетопрофена -с 39 (14-46) до 4,3 мг, что отражало синергисти-ческий эффект данной комбинации. Основным преимуществом комбинирования нефопама с НПВС является обеспечение аналь-гетического эффекта с использованием низких (субанальгетических) доз обоих препаратов, что снижает риск ульцерогенного действия НПВС, а также негативного влияния на тромбоцитарное звено гемостаза. Согласно данным H. Beloeil и соавт. (2004), ED50 нефопама при назначении его в моновиде составляет 17,5 мг, при комбинации с 5 мг морфина -13,5 мг. Исследования комбинированного применения нефопама с морфином или трамадолом (все препараты центрального действия) не выявили их синергизма, скорее, они характеризовались аддитивным эффектом. Нефопам и опиоид-индуцированная гиперальгезия В ранее опубликованных обзорах мы неоднократно касались проблемы гиперальгезии, индуцированной применением во время операции опиоид-ных анальгетиков короткого действия, развития острой толерантности к опиоидам (ОТО) и важности включения в схемы послеоперационного обезболивания препаратов с антигиперальгезив-ным действием. Интересно отметить, что в двух клинических исследованиях была выявлена ОТО после ингаляционной анестезии (Chia Y. et al., 1999; Guignard B. et al., 2000) с использованием опи-оидных анальгетиков короткого действия, но данный феномен ни разу не был отмечен после тотальной внутривенной анестезии. ОТО проявляется повышением интенсивности послеоперационной боли, увеличением потребности в опиоидах и гиперальгезией. Феномен ОТО является отражением центральной сенситизации. Возбуждающая аминокислота глутамат играет одну из ключевых ролей в механизмах передачи ноцицептивной информации на спинальном уровне. NMDA-рецепторы представляют собой основной тип глутаматовых рецепторов спинного мозга. Механизмы ОТО включают усиленное высвобождение глутамата из пресинаптических терминалей, на фоне которого снижается анальге-тический эффект опиоидов. Опиоиды короткого действия могут оказывать прямое активирующее действие на NMDA-рецепторы. Профилактика ОТО подразумевает параллельное опиоидам назначение препаратов, предотвращающих активацию NMDA-рецепторов. Известно, что кетамин, обладающий свойствами антагониста NMDA-рецепторов, препятствует формированию толерантности к морфину. Есть ли альтернатива кетамину? В исследовании B. Kapfer и соавт. (2005) добавление к внутривенной анальгезии морфином 10 мг кетамина или 20 мг нефопама в равной степени потенцировало анальгетический эффект. Кроме того, и тот и другой препарат в равной степени характеризовались 40 % морфинсберегающим эффектом. Формирование феномена ОТО находится в прямой зависимости от величины интраопе-рационной дозы опиоидов. Этот факт подтвержден в ряде работ, в частности в исследовании M. Tirault и соавт. (2006), где было показано, что инфузия ремифентанила по целевой концентрации 8 нг/мл сопровождалась сокращением времени первого требования анальгетика после операций на органах брюшной полости (« 10 мин) в сравнении с пациентами, которые получали ин-фузию из расчета 3 нг/мл (« 37 мин). Большие дозы ремифентанила не только ускоряли развитие послеоперационного болевого синдрома, но и повышали требуемые для послеоперационного обезболивания дозы морфина (« 0,28 мг/кг в первом случае и « 0,16 мг/кг - во втором). В то же время у тех пациентов, которые получали низкие дозы ремифентанила и 20 мг нефопама внутривенно за 30 мин до окончания операции, острая толерантность к опиоидам вообще не развивалась. В исследовании S. Ho и соавт. (2002) была выявлена отчетливая корреляция между длительностью инфузии опиоидных анальгетиков и выраженностью толерантности к морфину. Стимуляция μ-опиоидных рецепторов является триггером активации NMDA-рецепторов. По мнению M. Verleye (2004), нефопам может не только подавлять обратный захват моноаминов, но и модулировать глутаминергическую нейротрансмиссию. За счет этого он способен снижать послеоперационную повышенную потребность в опиоидах. В то же время в формировании острой толерантности к опиоидам участвует не только NMDA-рецепторная система, но и моноаминер-гические нисходящие тормозные пути (Koppert W. et al., 2003). Нефопам обладает как анти-NMDA свойствами, так и способностью воздействовать на моноаминергические механизмы (Gray A. et al., 1999). В экспериментальном исследовании P. Girard и соавт. (2004) показали синергизм ш Обзор 9 комбинации морфина и нефопама в послеоперационном периоде. Побочные эффекты нефопама Отрицательные стороны применения нефопама наиболее полно представлены в исследовании G. Durrieu и соавт. (2007), содержащем анализ всех случаев побочных эффектов препарата, зарегистрированных во французской базе данных «French Pharmacovigilance Database» за период с 1 января 1995 по 31 декабря 2004 г. Всего было зарегистрировано 114 побочных эффектов, связанных с назначением нефопама (см. таблицу). Чаще всего отмечали: повышенную потливость (15 случаев), тошноту (10 случаев), тахикардию (8), кожную эритему (7), беспокойство (6), рвоту (5), кожный зуд (4). У 26 пациентов (23 %) побочные эффекты были расценены как серьезные. У одного пациента развились судороги, впоследствии пациент скончался. Во всех остальных случаях серьезные побочные эффекты не имели сколько-нибудь серьезных последствий. Данные этого исследования интересны тем, что помимо «ожидаемых» побочных эффектов (тошнота, рвота, избыточная потливость, головокружение, сонливость, тахикардия), обычно приписываемых антихолинергическим свойствам препарата, были выявлены и некоторые «неожиданные». В частности, нейропсихиатрические (галлюцинации, делирий, судороги), сердечнососудистые (артериальная гипотензия), кожные (эритема, зуд, крапивница). Нефопам и послеоперационный озноб Проблема непреднамеренной интраоперацион-ной гипотермии и послеоперационного озноба неоднократно обсуждалась в медицинской литературе. Факторами риска являются: длительное хирургическое вмешательство, низкая температура в операционной, объемная инфузия холодных растворов и др. Поддержание интраоперационно-го температурного гомеостаза представляет особенные трудности у пациентов, оперируемых в условиях нейроаксиальной анестезии. Это вызвано быстрым перераспределением тепла от центра к периферии за счет обширной симпатической блокады и обусловленной ею вазодилатации. При этом быстрее достигается порог возникновения мышечной дрожи. Негативными последствиями дрожательного термогенеза являются: увеличение метаболических потребностей организма, в т. ч. потребности миокарда в кислороде, гипоксемия, гиперпродукция СО2, лактоацидоз, увеличение работы сердца. «Золотой» стандарт профилактики и купирования послеоперационной мышечной дрожи до сих пор не определен. Наиболее часто используемым с этой целью препаратом в европейских клиниках является клонидин. В то же время введение Серьезные побочные эффекты нефопама [по: Durrieu G. et al., 2007] Побочные эффекты Количество случаев Ожидаемые Тахикардия 1 Неожидаемые Нейропсихические: Дезориентация 1 Галлюцинации 3 Судороги 2 Делирий 1 Кожные проявления Зуд 2 Крапивница 2 Эритема 3 Анафилактические реакции Отек Квинке 2 Анафилактический шок 4 Прочие Гипотензия 1 Обморок 1 Мидриаз 1 Диспноэ 1 Регионарная анестезия и лечение острой боли 10 Регионарная анестезия и лечение острой боли клонидина вызывает отчетливый седативный эффект, а также гипотензию и брадикардию. Нефопам снижает пороговую температуру возникновения озноба почти на 1 °С, при этом не оказывает существенного влияния на пороги ва-зоконстрикции и потоотделения. В ряде клинических исследований показано, что использование нефопама позволяет купировать послеоперационный озноб или предотвратить его возникновение (Piper S. et al., 1999; Bilotta F. et al., 2002). В частности, введение нефопама в дозе 0,15 мг/кг столь же эффективно, как и 3 мкг/кг клонидина в отношении профилактики озноба у пациентов, перенесших ортопедические и полостные операции (Piper S. et al., 1999). Доза 20 мг нефопама эквипотенциальна 150 мкг клонидина и 50 мг опи-оидного анальгетика меперидина для предупреждения послеоперационного озноба у пациентов, перенесших нейрохирургические вмешательства в условиях гипотермии (Rosa G. et al., 1995). При этом, в отличие от клонидина, нефопам не замедляет пробуждение, не вызывает гипотензии, брадикардии. В исследовании F. Bilotta и соавт. (2004) частота возникновения и выраженность интраопераци-онной мышечной дрожи были существенно ниже у пациентов, которым непосредственно перед выполнением нейроаксиального блока (преимущественно СА) внутривенно вводили нефопам из расчета 0,15 мг/кг (6 %), в сравнении с теми, кто получал трамадол 0,5 мг/кг (24 %) или плацебо (57 %). Механизмы влияния нефопама на терморегуляцию мало изучены. Как уже упоминалось, анальгетические свойства препарата обусловлены подавлением обратного синаптосомального захвата серотонина, норадреналина и дофамина. Однако моноамины вовлечены и в процессы терморегуляции. Краткосрочная адаптивная модификация ответов организма на охлаждение или согревание, возможно, обусловлена изменениями баланса между модулятором серотонином и нора-дреналином (DeWitte J., Sessler D., 2002). Способность устранять послеоперационную дрожь объясняют и другими свойствами нефо-пама. В частности, рассматривается возможность его прямого воздействия на а2-адренорецепторы (Gray A. et al., 1999). Подобно орфенадрину, нефо-пам обладает свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов (Fernandez-Sanchez M. et al., 2002). Как известно, конкурентные антагонисты кетамин и сульфат магния способны устранять послеоперационную дрожь. В механизмах дрожательного термогенеза задействован ряд супраспинальных структур, в частности гипоталамус, варолиев мост, средний мозг. В экспериментальных условиях продемонстрирована способность нефопама подавлять захват норадреналина в гипоталамусе (Koe B., 1976) и варолиевом мосту (Koe B., 1976; Rosland J., Hole K., 1990), что, возможно, тоже играет роль в профилактике и устранении озноба. Исследование S. Piper и соавт. (2004) было посвящено поиску оптимальной дозы нефопама для предупреждения возникновения послеоперационной мышечной дрожи у пациентов перенесших как полостные (на органах брюшной полости), так и внеполостные вмешательства (ортопедия). Сравнивали эффективность внутривенного введения в конце операции 0,2 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,05 мг/кг нефопама с аналогичным эффектом 1,5 мкг/кг клонидина, а также с плацебо. Мышечная дрожь различной степени интенсивности была отмечена у 0 %, 1,3 % и 11,8 % пациентов, получавших нефопам в соответствующих дозах. На фоне введения клонидина мышечная дрожь была зафиксирована у 10,9 % пациентов, на фоне плацебо (NaCl 0,9 %) - у 37,8 % пациентов. У пациентов, получивших клонидин, сразу после окончания операции были отмечены достоверно более выраженное снижение АДср и более низкие оценки по шкале пробуждения Aldrete в сравнении с пациентами всех других групп. Оценка роли нефопама с позиций доказательной медицины Аудит состояния послеоперационного обезболивания в 76 хирургических центрах Франции выявил, что качество послеоперационного обезболивания постепенно улучшается (Fletcher D. et al., 2008). Было установлено, что с 1973 по 1999 г. частота боли средней и высокой интенсивности снижалась приблизительно на 1,9 % в год (1,1-2,7). Краеугольным камнем улучшения качества обезболивания авторы считают оценку интенсивности боли на постоянной основе с занесением данных в историю болезни (девиз: «Сделать боль видимой»). Было установлено, что неопиоидные анальгетики чаще используются во Франции (95,5 %), чем в прочих европейских странах (64-72 %). Нефопам является третьим по частоте использования неопиоидным анальгетиком (21,4 %) после кетопрофена (48,5 %) и парацетамола (90,3 %). ш Обзор 11 В систематизированном обзоре M. Evans и соавт. (2008) авторы попытались количественно оценить анальгетический потенциал препарата, а также профиль его безопасности. Был осуществлен поиск соответствующих публикаций в базах данных MEDLINE, EMBASE, Кокрановской библиотеке за период с 1974 по 2007 г. Требованиям доказательной медицины соответствовали 9 исследований (847 пациентов). Суточная доза нефо-пама варьировала от 20 до 160 мг. Период наблюдения за пациентами составлял от 60 мин до 48 ч. На фоне назначения нефопама суточная доза морфина снижалась в среднем на 13 мг (что составляло около 30 %), средняя интенсивность боли - на 11,5 балла по 100-балльной визуальноаналоговой шкале. В целом морфинсберегающий эффект нефо-пама превосходит таковой ацетаминофена, но соответствует аналогичному эффекту кетамина и НПВС. Можно сказать, что по анальгетическому потенциалу препарат превосходит ацетаминофен, в то же время он обладает эквианальгетическими свойствами с кетамином и НПВС (Mimoz O. et al., 2001; Kapfer B. et al., 2005).