Anti-inflammatory nonsteroidal drugs during postpartum period: new abilities and perspectives

Abstract

Full Text

Состояние послеоперационного обезболивания, признанное неудовлетворительным в XX веке, к сожалению, не изменилось в лучшую сторону и в веке XXI. В одном из наиболее крупных исследований (около 20 000 пациентов хирургических отделений Великобритании) послеоперационные болевые ощущения средней интенсивности были отмечены в 29,7% (26,4-33%) случаев, высокой интенсивности - в 10,9% (8,4-13,4%) случаев (Dolin S., Cashman J., 2002). В другом исследовании указано, что в 1-е и даже 2-е сут после операции боль характеризовалась средней и высокой интенсивностью у 80% пациентов (Apfelbaum J., 2003). По данным Национального центра статистики здравоохранения США, от острой послеоперационной боли ежегодно страдает более 4,3 млн американцев, 50% из них считают послеоперационное обезболивание неадекватным (Polomano R. et al., 2008). Анализ качества послеоперационного обезболивания в Германии (25 клиник, 2252 пациента) показал, что боль средней и высокой интенсивности в покое испытывали 29,5% пациентов, а при активации - более 50%, при этом 55% всех пациентов были не удовлетворены качеством обезболивания (Maier C. et al., 2010). Не так давно проведенное в Европе масштабное эпидемиологическое исследование PATHOS, включившее 7 стран Центральной и Южной Европы (746 клиник), в очередной раз выявило неудовлетворительное качество послеоперационного обезболивания и необходимость принятия неотложных мер по его улучшению (Benhamou D. et al., 2008). Боль является актуальной проблемой и для амбулаторной хирургии. Интенсивная боль составляет 36% всех причин повторной госпитализации пациентов, оперированных в стационарах «одного дня» (Coley K. et al., 2002); 38% этих пациентов - больные, перенесшие ортопедические вмешательства. Для сравнения: хирургические проблемы заставляют пациентов повторно обращаться в клинику в 20% случаев. Повторная госпитализация пациента, уже выписанного из клиники одного дня, сводит на нет все медицинские и экономические преимущества амбулаторного хирургического лечения. Таким образом, очевидна необходимость поиска новых, оптимальных способов послеоперационной анальгезии, внедрения в клиническую практику новых, более эффективных препаратов, лишенных недостатков и побочных свойств тех анальгетиков, которые применялись ранее. Опиоидные анальгетики больше аргументов «ПРОТИВ», чем «ЗА» Характеризуя современные тенденции послеоперационного обезболивания, следует отметить неуклонно возрастающую частоту использования неопиоидных анальгетиков и накопление базы данных, свидетельствующих о негативном влиянии опиоидов на течение послеоперационного периода. Опиоидные анальгетики, безусловно, продолжают широко использоваться в большинстве Регионарная анестезия и лечение острой боли 6 Регионарная анестезия и лечение острой боли западноевропейских и североамериканских клиник. Внутривенное введение морфина в режиме контролируемой пациентом анальгезии (КПА) во многих из них является стандартом послеоперационного обезболивания. Но, по мнению ряда зарубежных специалистов, послеоперационное назначение опиоидных анальгетиков в целом ассоциируется с увеличением числа осложнений послеоперационного периода, а также повышает стоимость пребывания пациентов в клинике (Wheeler M. et al., 2002; Oderda G., 2003). Побочные эффекты препаратов данной группы хорошо известны. На сегодняшний день доказана необходимость всяческого сокращения их доз. Известно, что опиоиды активируют не только антиноцицептивную систему, но и вызывают стойкую активацию проноцицептивной системы (Laulin J.-P. et al., 2002). Последняя проявляется центральной сенситизацией, основой которой является активация возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) на уровне N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов. Воздействие на μ-опиоидные рецепторы инициирует активацию NMDA-рецепторов за счет удаления блокирующих ионов Mg2+ из их рецепторных каналов. Этому процессу способствует активация проте-инкиназы С. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ в свою очередь стимулирует протеинкиназу С, приводя к стойкому повышению глутаматовой синаптической активности. Обусловленная этим фактором активация проноцицептивной системы превосходит по своей интенсивности активность ноцицептивных тормозных систем. Таким образом, опиоидные анальгетики сами по себе способны индуцировать отсроченную ги-перальгезию (снижение болевых порогов), вплоть до развития аллодинии (болевое восприятие неболевых стимулов, например, возникновение болевых ощущений при прикосновении к коже легкой ткани). Можно сказать, что опиоиды оказывают на ноцицепцию два противоположных эффекта: на начальном этапе доминирует анальгезия, которая позднее замещается гиперальгезией. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что даже непродолжительное введение опиоидных анальгетиков (особенно короткого действия) может сопровождаться развитием острой толерантности к ним, с прогрессивным снижением анальгетического эффекта и повышением требуемых доз (Larcher A. et al., 1998; Chia Y. et al., 1999). Степень гиперальгезии находится в прямой зависимости от величины интраоперационной дозы опиоидного анальгетика. В любом случае опиоидные анальгетики обеспечивают только антиноцицептивный эффект, но не препятствуют развитию гиперальгезии. Необходимо сказать, что методика послеоперационного обезболивания сама по себе может оказывать негативное влияние не только на ранний послеоперационный период, но и на отдаленные результаты хирургического лечения. В частности, широкое использование опиоидов у онкологических больных может повышать риск появления метастазов (Biki B. et al., 2008), вероятно, за счет индуцируемой ими иммуносупрессии. Нестероидные противовоспалительные препараты С точки зрения патофизиологии острой боли, наибольший интерес представляют нестероидные противовоспалительные препараты, являющиеся не только достаточно эффективными анальгетиками, но и оказывающие позитивное влияние на течение послеоперационного периода. Здесь и далее мы будем использовать аббревиатуру не НПВП, а НПВС, чаще используемую в повседневной практике. НПВС являются наиболее широко назначаемыми анальгетиками во всем мире. По мнению совета американских экспертов, использование НПВС для послеоперационного обезболивания входит в число 30 наиболее значимых медицинских инноваций за 30 лет (1970-2000 гг.) (табл. 1), где они, занимая 15-е место, стоят в одном ряду, например, с внедрением лапароскопической хирургии (Fuchs V., Sox H., 2001). НПВС в лечении послеоперационной боли являются препаратами патогенетической направленности (в отличие от опиоидных анальгетиков), поскольку хирургическое вмешательство всегда сопровождается воспалением травмированных тканей. Недавно полученные экспериментальные данные позволяют рассматривать воспалительную реакцию травмированных тканей как ключевой фактор в механизмах острого послеоперационного болевого синдрома (De Kock M., 2011). Первым шагом формирования болевой перцепции является высвобождение медиаторов воспаления клетками травмированных тканей, а также клетками иммунной системы. НПВС являются мощными ингибиторами синтеза простагландина за счет их воздействия на активность циклооксигеназы. Сами по себе проста-гландины не являются значимыми медиаторами ш Обзор 7 Таблица 1. Некоторые из 30 наиболее значимых медицинских инноваций за 30 лет (1970-2000 гг.) [по: Fuchs V., Sox H.] № Событие Рейтинг 1 Магнитно-резонансная и компьютерная томография 0,878 3 Баллонная ангиопластика 0,758 6 Операции аортокоронарного шунтирования 0,693 7 Ингибиторы протонной помпы 0,687 10 Эндопротезирование крупных суставов 0,649 14 Лапароскопическая хирургия 0,558 15 НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 для послеоперационного обезболивания 0,531 17 Фторхинолоны 0,487 23 H. Pylori. Выявление и лечение 0,351 26 Блокаторы кальциевых каналов 0,291 30 Трансплантация костного мозга 0,182 боли, но, тем не менее, они участвуют в процессе формирования гиперальгезии за счет способности сенситизировать периферические ноцицеп-торы к действию различных медиаторов боли (брадикинина, гистамина и др.). Таким образом, НПВС являются важнейшими препаратами в схемах послеоперационного обезболивания. Острая боль и другие воспалительные ответы на повреждение тканей модулируются локальным высвобождением медиаторов воспаления, которые, действуя в синергизме, вызывают экстраваза-цию жидкой части плазмы, а также сенситизируют периферические ноцицепторы, формируя первичную гиперальгезию. Эти механизмы обусловливают необходимость включения в схемы периопе-рационного обезболивания препаратов с «антиги-перальгезивным» действием, в частности, НПВС. Простагландин E2 образуется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов малого диаметра, вызывает вазодилатацию и участвует в формировании гиперальгезии. Тромбоксан A2 (TKA2) синтезируется в тромбоцитах, способствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазоконстрикцию. В синтезе ПГЕ2 участвуют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, TKA2 является исключительно продуктом ЦОГ-1. Концентрация ПГЕ2 в тканях существенно возрастает по мере развития болевого синдрома (Gordon S. et al., 2002). Воспалительная реакция травмированных тканей стимулирует активность ЦОГ-2 в задних рогах спинного мозга, что приводит к повышению концентрации ПГЕ2 в СМЖ (Samad K. et al., 2001). Простагландин E2 (ПГЕ2) в значительной степени способствует повышению интенсивности боли, стимулируя продукцию медиаторов боли (бради-кинин). Активация центральной ЦОГ-2 приводит к увеличению продукции ПГЕ2. Стимуляция ПГЕ2 простагландиновых рецепторов задних рогов спинного мозга усиливает открытие N-метил-Э-аспартат (КМЭЛ)-каналов глутаматом, что повышает возбудимость нейронов задних рогов спинного мозга. Как известно, воспалительная реакция периферических тканей на повреждение сопровождается индукцией синтеза ЦОГ-2 как в периферических тканях, так и в ЦНС, опосредованной увеличением образования интерлейкина-1 (ИЛ-1). Наиболее важную роль играет провоспалительный интерлейкин-1Ь (ИЛ-1Ь), синтезируемый иммуно-компетентными клетками и участвующий в формировании не только первичной гиперальгезии, но и в формировании хронического послеоперационного болевого синдрома (ХПБС). Помимо собственного непосредственного провоспалительно-го действия, ИЛ-1Ь является индуктором синтеза различных медиаторов воспаления, участвующих в механизмах ноцицепции (Hu Y. et al., 2010). Подавление продукции данного цитокина можно рассматривать в качестве патогенетической терапии острого послеоперационного болевого синдрома. Причем в отличие от других методов обезболивания, например, блокады проведения по нервным волокнам, данный подход позволяет препятствовать возникновению ноцицептивных стимулов непосредственно в зоне тканевого повреждения. Позитивное влияние НПВС на течение послеоперационного периода Если роль НПВС в качестве эффективных анальгетиков послеоперационного периода уже не подвергается сомнению, то их значение в качестве Регионарная анестезия и лечение острой боли 8 Регионарная анестезия и лечение острой боли компонентов интенсивной терапии пациентов, перенесших плановые и экстренные хирургические вмешательства, в настоящее время активно изучается. В качестве примеров позитивного влияния НПВС на течение послеоперационного периода можно привести следующие факты. НПВС обладают доказанным опиоидсберегающим эффектом. Даже после обширных травматичных вмешательств, когда назначения опиоидных анальгетиков нельзя избежать, параллельное применение НПВС позволяет сократить дозы опиоидов на 35-40%. Отсюда следует и снижение частоты присущих опиоидам побочных эффектов. Согласно данным метаанализа E. Marret et al. (2005), включившего 22 исследования (2307 пациентов), назначение НПВС снижает частоту послеоперационной рвоты на 32%, тошноты - на 12%, избыточной седации - на 29%. Не вызывает сомнений способность препаратов данной группы за счет противовоспалительного эффекта снижать проницаемость брюшины, особенно на фоне хирургической инфекции. Известно, что НПВС оказывают положительное влияние на разрешение пареза кишечника, уменьшая отек и воспаление кишечной стенки, обусловленные системной воспалительной реакцией, в частности выбросом медиаторов воспаления -гистамина, простагландинов и др. (Hollmann М., Durieux М., 2000). Простагландин Е2, наряду с кортизолом, является мощным катаболическим фактором. Повышение его синтеза в организме стимулирует распад белков, особенно на фоне системной инфекции. НПВС снижают белковый катаболизм за счет угнетения синтеза ПГЕ2. Этот эффект будет более выраженным при сочетанном использовании продленной эпидуральной анальгезии местными анестетиками и НПВС (внутривенно или внутримышечно). Имеются данные о снижении потерь белка в первые трое суток после обширных абдоминальных операций на 80-85% в сравнении с контрольной группой, при использовании вышеуказанной лечебной тактики (Asoh T. et al., 1987; Barratt S. et al., 2002). Ранее НПВС практически не использовались в послеоперационном обезболивании пациентов, перенесших операции на органах грудной клетки. В последние годы ситуация несколько изменилась, т. к. были получены данные о положительном влиянии препаратов данной группы на течение послеоперационного периода и у пациентов этого профиля. Метаанализ 20 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 1065 пациентов, перенесших кардиохирургические и торакальные операции, выявил достоверное снижение интенсивности боли и снижение потребности в анальгетиках в первые 24 ч на фоне назначения НПВС (Bainbridge D. et al., 2006). В исследовании «AFIST» периоперационное назначение НПВС достоверно снижало частоту фибрилляции предсердий после кардиоторакальных операций (Ruffin R. et al., 2008), на основании чего был сделан вывод о том, что воспаление является триггером данного осложнения. Операции АКШ связаны с чрезмерной активацией свертывающей системы. Контакт крови с контуром аппарата искусственного кровообращения способствует активации тромбоцитов, эндотелиальных клеток и ряда факторов свертывания. Вероятность тромбоза коронарных сосудов и шунтов возрастает на фоне уже имеющейся гиперплазии интимы. Известны единичные исследования влияния НПВС на проходимость сосудистых шунтов после АКШ. В последние годы большой интерес вызывает иммуномодулирующий эффект НПВС. Хирургический стресс-ответ, а также обширная травма тканей изменяют баланс активности Т-клеток-хелперов T1 / T2 в пользу клеток T2. Клетки T2 секретируют цитокины - интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, а также стимулируют продукцию антител. Клиническое значение стресс-индуцированного дисбаланса T1 / T2 и связанного с ним изменения продукции цитокинов заключается в повышении восприимчивости организма к инфекции и увеличении риска возникновения аутоиммунных заболеваний. Как известно, ИЛ-6 является одним из основных провос-палительных цитокинов, в то же время ИЛ-10 рассматривается как противовоспалительный ци-токин. Баланс продукции вышеуказанных цитоки-нов является необходимым условием поддержания периоперационного иммунного гомеостаза, поскольку дисбаланс существенно осложняет течение послеоперационного периода (McBride W. et al., 1996). В исследовании М. Kim и T. Hahm (2001) изучали влияние добавления НПВС (кеторолак) к послеоперационной контролируемой пациентом внутривенной анальгезии (КПА) морфином у пациенток, перенесших абдоминальную гистерэктомию в условиях общей анестезии энфлюраном, на плазменный уровень ИЛ-6 и ИЛ-10. Отметили достоверное различие в отношении послеоперационного повышения уровня ИЛ-6: « 24,5 пкг/мл ш Обзор 9 в группе морфин + кеторолак и « 38,4 пкг/мл у тех, кто получал морфин в чистом виде. Важно отметить, что суммарная суточная доза кеторо-лака, обеспечивающая достоверные изменения плазменного уровня ИЛ-6 была достаточно мала (в среднем 35 мг). Концентрация в плазме противовоспалительного ИЛ-10 в группе «чистого» морфина через 4 ч после операции в среднем составляла 5,7 пкг/мл, а у пациенток, получавших комбинацию морфина с кеторолаком, была достоверно выше « 9,3 пкг/мл. Простагландин можно рассматривать как триггер послеоперационной иммуносупрессии. Простагландин активирует аденилатциклазу и, соответственно, стимулирует продукцию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Одним из механизмов увеличения продукции ИЛ-6 является повышение уровня цАМФ (Zhang Y. et al., 1988). Tаким образом, ингибиторы ЦОГ снижают стресс-индуцированный выброс ИЛ-6 за счет подавления синтеза ПГЕ2 и цАМФ. Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 играет существенную роль в стресс-модуляции, препятствуя гиперпродукции провоспалительных цитокинов. ПГЕ2 является индуктором синтеза ИЛ-10 в моноцитах, а ИЛ-10, напротив, подавляет продукцию ПГЕ2. НПВС способны повышать плазменный уровень ИЛ-10, усиливая таким образом системный противовоспалительный эффект за счет снижения синтеза ПГЕ2. Декскетопрофена трометамол (Дексалгин®) Особый интерес вызывает недавно появившийся в российских клиниках первый стереоизомер из препаратов данной группы, правовращающий (S+) изомер кетопрофена - декскетопрофена тро-метамол, созданный в 1994 г. и внедренный в клиническую практику в 1998 (таблетированная форма) и 2001 (инъекционная форма) гг. Рацемический кетопрофен известен как один из наиболее мощных ингибиторов синтеза проста-гландина, соответственно, обладающий мощным противовоспалительным эффектом. В то же время его назначение (особенно длительное) ассоциируется с достаточно высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных ульцероген-ным действием препарата (Laporte J. et al., 2004). Следует отметить, что анальгетическим эффектом обладает именно правовращающий стереоизомер кетопрофена, в то время как левовращающий изомер такового эффекта лишен. В экспериментальных исследованиях было установлено, что как раз левовращающий изомер ответственен за ульцерогенную активность препарата (Barbanoj М., Antonijoan R., 2001; Herrero J. et al., 2003). Отсюда возникли предпосылки для предположения, что препарат, содержащий исключительно правовращающий изомер (декскетопро-фен), по анальгетическому эффекту не должен уступать рацемическому кетопрофену, но должен превосходить его по безопасности применения. Декскетопрофена трометамол обладает рядом свойств, которые выгодно отличают его от других НПВС, назначаемых в послеоперационном периоде. Его ингибирующее действие в отношении циклооксигеназы подавляет превращение арахи-доновой кислоты в простагландины E1, E2, F1 и F2a, а также тромбоксаны А2 и В2, что, в общем-то, и определяет как анальгетический, так и противовоспалительный эффекты препарата. По мнению зарубежных специалистов (Barba-noj М. et al., 2008), основными преимуществами использования «чистого» изомера НПВС являются: • Возможность достижения анальгетического эффекта использованием меньших доз препарата в сравнении с его рацемическим предшественником. • Существенное снижение «метаболической нагрузки» на организм пациента за счет уменьшения количества активных метаболитов. • За счет исключения «бесполезного» изомера снижается риск проявления побочных эффектов. Использование изомера оптимизирует фармакокинетический профиль препарата и снижает вариабельность его эффекта. Абсорбция при назначении per os происходит намного быстрее (tmax 0,25-0,75 ч) в сравнении с рацемическим препаратом (tmax 0,5-3 ч). При парентеральном введении декскетопрофен быстро достигает максимальной концентрации в плазме крови, что обеспечивает более быстрое развитие анальгетического эффекта в сравнении с другими препаратами (Leman P. et al., 2003). Более 99% декскетопрофена связывается белками плазмы. Экскреция осуществляется преимущественно с мочой. Быстрая абсорбция декске-топрофена из ЖСТ обусловливает возможность быстрого перехода с парентерального введения на таблетированный прием препарата в послеоперационном периоде, что соответствует требованиям современной медицины (табл. 2). Оценивая суммарное клиническое значение данного препарата, традиционно обратимся к данным доказательной медицины. Систе матизированный Регионарная анестезия и лечение острой боли 10 Регионарная анестезия и лечение острой боли Таблица 2. Возможная схема лечения острого послеоперационного болевого синдрома дексалгином После операции Дексалгин® 50 мг (амп.) Дексалгин® 25 мг (таб.) 1-й день Hf 2-й день Il с 3-й день j j j 4-й день 5-й день с с с обзор Л. Moore и J. Barden (2008) включил 35 исследований, оценивавших эффективность применения декскетопрофена в лечении как острой, так и хронической боли; 10 из них содержали в исследуемых группах 100 и более пациентов. Данные обзора основаны на анализе эффективности купирования болевого синдрома у 6380 пациентов, из которых 3381 получал декскетопрофен. Исследования, посвященные парентеральному введению препарата (внутримышечно или внутривенно), были выполнены у 1111 пациентов, остальные получали дек-скетопрофенper os. В 29 из 30 исследований была выявлена, по крайней мере, эквипотенциальность декскетопро-фена препаратам сравнения. 13 рандомизированных исследований (всего 2135 пациентов, из них 997 получали декскето-профен) были посвящены изучению эффективности препарата в борьбе с послеоперационной болью. В 8 из этих 13 исследований декскетопро-фен применяли у пациентов, перенесших большие ортопедические вмешательства (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов). В исследовании Л. Zapata et al. (2000), выполненном у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства в амбулаторных условиях, послеоперационное обезболивание достигалось назначением декскетопрофена 25 мг или трама-дола 50 мг 4 раза в сутки. Было отмечено более быстрое развитие анальгетического эффекта в группе декскетопрофена. Кроме того, в этой же группе качество обезболивания оценили как «хорошее» или «отличное» 73,3% пациентов, в то время как в группе трамадола - всего 59,2%. В другом исследовании, сравнивавшем эффективность назначения декскетопрофена 25 мг 3 р/сут и трамадола 50 мг 3 р/сут у пациентов с острой болью в пояснице в течение 7 сут, была выявлена большая эффективность декскетопро-фена при купировании боли, связанной с физической активностью, начиная с 4-х сут лечения ^etscher B. et al., 2001). Кроме того, назначение трамадола сопровождалось большим количеством побочных эффектов. В исследовании S. Peat et al. (2002) сравнивали результаты назначения декскетопрофена 50 мг внутривенно 2 р/сут с трамадолом 100 мг внутривенно 2 р/сут пациентам, перенесшим операции эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов. Первую дозу препаратов вводили приблизительно за 30 мин до выхода пациентов из общей анестезии, повторную - через 6 ч. Пациенты после операции получали КПА морфином. Был отмечен значительно более выраженный морфинсберегающий эффект декскетопрофена. В сравнительных исследованиях эффект 25 мг декскетопрофена (per os) был эквивалентен 50 мг трамадола, 50 мг диклофенака, 500 мг парацетамола в сочетании с 22,5 мг кодеина. При сравнении 25 мг декскетопрофена с 50 мг кетопрофена ш Обзор 11 в одном из исследований не было выявлено различий, а в двух отмечено преимущество правовращающего изомера (Schreiber М., 1996; Vidal F. et al., 1999). Оценка эффекта внутримышечного или внутривенного введения 50 мг декскетопрофена 2 3 р/сут выявила, что он соответствовал таковому при введении 100 мг кетопрофена, 100 мг трамадола, 75 мг диклофенака 2 р/сут (табл. 3). Был отмечен более выраженный опиоидсберегающий эффект в сравнении с диклофенаком. В исследовании G. Iohom et al. (2002) пациентам назначали 25 мг декскетопрофена per os за 24 ч до операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава и через 48 ч после нее (группа Д). В группе сравнения в те же сроки назначали плацебо. Все пациенты были оперированы в условиях спинальной анестезии и в послеоперационном периоде получали внутривенно морфин в режиме КПА. Интенсивность боли в группе Д была достоверно ниже на протяжении 15 ч после операции. Время первого требования анальгетика в группе Д составляло 1277±1031 мин, а в группе сравнения - 642±317 мин. Потребность в морфине была достоверно ниже в той же группе через 6 ч (0,2±0,06 и 1,4±0,85 мг соответственно) и 48 ч (10,1±8 и 26,2±20 мг соответственно). Интересны данные, свидетельствующие о способности декскетопрофена оказывать иммуномодулирующее действие. В вышеупомянутом исследовании G. Iohom et al. (2002) оценивали способность декскетопрофена оказывать влияние на выраженность хирургического стресс-ответа. Как известно, операции эндопротезирования крупных суставов (в отличие от многих других внеполостных вмешательств) сопровождаются манифестацией стресс-ответа, в особенности его воспалительного компонента, с существенным повышением плазменного уровня провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. Повышение плазменной концентрации ИЛ-6 в раннем послеоперационном периоде было существенно менее выражено в группе Д, чем в группе сравнения (94,4±70 и 162±83 пкг/мл). Наряду с ИЛ-1, ИЛ-6 является важнейшим медиатором воспалительной фазы хирургического стресс-ответа. Значительное повышение плазменной концентрации ИЛ-6 в послеоперационном периоде ассоциируется с увеличением числа осложнений и даже частоты летальных исходов. Более высокая интенсивность боли в группе сравнения может быть, в том числе, связана с более выраженными проявлениями стресс-ответа, отражением чего является высокая концентрация ИЛ-6 в плазме. Кстати говоря, повышение уровня ИЛ-6 в группе сравнения может быть обусловлено и более высокими дозами морфина, которые требовались пациентам данной группы. Известно, что морфин способствует высвобождению ИЛ-6 из моноцитов, стимулированных липополисахаридами (Chao C. et al., 1992). Что касается оценки частоты побочных эффектов, на основании данных вышеупомянутого обзора Л. Moore и J. Barden (2008), она была не высока и не отличалась от таковой у анальгетиков сравнения. На основании мультицентрового исследования J. Laporte et al. (2004) расчетный риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне назначения декскетопрофена оценивался в 4,9%, в то время как для рофекоксиба и мелоксикама аналогичный показатель составлял 7,2 и 5,7% соответственно. Исследования, посвященные оценке вероятного влияния декскетопрофена на кровоточивость тканей в послеоперационном периоде выявили, что данный эффект соответствует эффекту плацебо (Hanna М. et al., 2003). Таблица 3. Эквипотенциальные дозы декскетопрофена и препаратов сравнения [по: Moore A., Barden J., 2008] Доза декскетопрофена после ортопедических операций Эквипотенциальные дозы 25 мг per os 50 мг трамадола 50 мг диклофенака 500 мг парацетамола + 22,5 мг кодеина 50 мг кетопрофена 50 мг внутримышечно или внутривенно 2-3 р/сут 100 мг кетопрофена 2 р/сут 100 мг трамадола 2 р/сут 75 мг диклофенака 2 р/сут Регионарная анестезия и лечение острой боли 12 Регионарная анестезия и лечение острой боли Заключение Таким образом, НПВС сегодня должны рассматриваться как эффективные препараты для послеоперационного обезболивания, позволяющие купировать болевой синдром после операций малой и средней травматичности, а в комбинации с опио-идными анальгетиками и/или методами регионарной анальгезии - и после операций высокой трав-матичности. В отличие от опиоидных анальгетиков, НПВС являются препаратами патогенетической направленности, способными позитивно влиять на течение послеоперационного периода, и должны рассматриваться не только как анальгетики, но и как компонент послеоперационной интенсивной терапии. Безопасность применения НПВС определяется адекватной оценкой состояния больных, учетом имеющихся противопоказаний, кратковременностью назначения, а также выбором оптимальных препаратов данной группы, лишенных ряда побочных эффектов предшественников.