Влияние полиморфизмов гена цитохрома Р-450 на эффективность послеоперационной анальгезии трамадолом

Полный текст

Проблема послеоперационного обезболивания остается далекой от разрешения. Гинекологические операции, традиционно относимые к вмешательствам средней или низкой травматичности, часто сопровождаются весьма интенсивным болевым синдромом [1]. Развитие эндоскопической техники сделало возможным выполнение из лапароскопического доступа существенных по объему и продолжительности вмешательств, таких как консервативная ми- омэктомия и гистерэктомия. Хотя преимущества лапароскопической техники неоспоримы, различия с «открытыми» вмешательствами в отношении интенсивности боли могут быть не столь существенными [2], а отношение к подобным операциям как к малоинвазивным и малоболезненным зачастую приводит к недооценке значимости послеоперационного обезболивания. При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многие авторы отмечают значительную вариабельность результатов [3]. Во многом это может быть связано с субъективными моментами, но известны и объективные факторы, определяющие эффективность обезболивания. В частности, продемонстрировано, что чувствительность к наркотическим анальгетикам (а соответственно, и их клиническая эффективность) может быть снижена у пациентов с наличием полиморфизмов в генах мю-опиоидного рецептора и катехол-О- метилтрансферазы [4, 5]. Генетические особенности пациента могут определять и фармакокинетику препаратов, в частности, их биотрансформацию с участием цитохрома Р-450. Достаточно хорошо изучены и уже находят применение в практике фармакогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных и гипотензивных препаратов, непрямых антикоагулянтов, статинов [6, 7]. В практике анестезиолога одним из препаратов, в биотрансформации которого участвует цитохром Р-450 (изофермент CYP2D6), является трамадол; основным его метаболитом является О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [8]. Наличие полиморфизмов в гене CYP2D6 может приводить к снижению интенсивности деметилирования трамадола (при однонуклеотидном полиморфизме С100Т) или полному отсутствию активности изофермента (при полиморфизме G1846A) [9]. Теоретически у таких пациентов можно ожидать снижения аналь- гетического эффекта от применения препарата, однако результаты клинических исследований эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6 весьма немногочисленны и разноречивы [10]. Целью исследования явилась оценка адекватности послеоперационной анальгезии на основе тра- мадола при крупных эндоскопических операциях в гинекологии в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450. Материалы и методы Материал исследования составили наблюдения за 48 пациентками в возрасте до 65 лет, без значимой сопутствующей патологии, которым в плановом порядке выполнялись операции по поводу миомы матки: гистерэктомия (17) или консервативная миомэктомия (31). Возраст пациенток составил 40 (34-45) лет, рост - 164 (162-168) см, масса тела - 64 (57-70) кг, продолжительность оперативных вмешательств составила 165 (137,5210) мин. Методика анестезии и послеоперационного обезболивания была одинаковой в обеих группах и состояла в следующем. Премедикация на операционном столе включала в себя в/в введение атропина в дозе 10 мкг/кг, тримеперидина 0,3 мг/кг и диазепама 0,15 мг/кг. Индукция проводилась пропофолом в дозе 2 мг/кг, миорелаксация - рокуронием 0,5 мг/ кг. Выполнялась интубация трахеи, проводилась искусственная вентиляция легких, анестезия поддерживалась севофлюраном по методике низкопоточной анестезии и болюсным введением фентанила и рокурония. После окончания анестезии пациентки переводились для наблюдения в отделение интенсивной терапии. В течение первых сут схема послеоперационного обезболивания включала в себя в/м инъекции трамадола по 100 мг каждые 6 ч и кеторо- лака по 30 мг каждые 8 ч. В послеоперационном периоде проводился стандартный мониторинг показателей гемодинамики и пульсоксиметрии. Каждые 3 ч оценивалась интенсивность боли по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в покое и при активизации пациенток, степень седации по шкале оценки возбуждения - седации Richmond (RASS) и выраженность послеоперационной тошноты и рвоты (0 - отсутствие симптомов, 1 - тошнота, 2 - рвота). Для оценки состояния вегетативной нервной системы использовался метод кардиоин- тервалографии по Р.М. Баевскому с помощью аппарата ВНС-Ритм (Нейрософт, Россия) с автоматической записью и анализом электрокардиограммы. Регистрировались показатели частоты сердечных сокращений, моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вариационного размаха (DX) и индекса напряжения (ИН) в 18.00 накануне оперативного вмешательства и в день операции. Определение генотипа проводилось из образцов цельной крови с ЭДТА методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью детектирующего амплификатора DTlite (ДНК- технология, Россия) и наборов реагентов для определения полиморфизма C100T и полиморфизма G1846A гена CYP2D6 (Синтол, Россия). 1-я (п = 33) 2-я (п = 15) Р Возраст, лет 39,5 (33,5; 44,5) 40,5 (35; 45) 0,87 Рост, см 165 (160; 170) 164 (163; 168) 0,85 Масса тела, кг 64 (58; 70) 67 (53; 79) 0,96 Вид операции (гистерэктомия / миомэктомия) 12 / 21 5 / 10 0,55 Длительность операции, мин 165 (140; 210) 180 (160; 210) 0,39 Полученные результаты подвергались статистической обработке пакетами программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corp, США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США); вычислялись медиана (Ме) и интерквартильный размах (LQ; UQ), для сравнения групп использовались методы непараметрической статистики: для количественных признаков - U-критерий Манна-Уитни, для качественных - точный критерий Фишера. Критический уровень значимости р во всех расчетах был принят равным 0,05. Результаты и обсуждение При исследовании гена CYP2D6 у 13 пациенток был выявлен гетерозиготный полиморфизм G1846A (замена гуанина на аденин в позиции 1846), полиморфизм C100T (замена цитозина на тимин в позиции 100) был обнаружен у 1 пациентки в гомозиготном (Т/Т) и у 1 - в гетерозиготном (С/Т) варианте. В зависимости от наличия/отсутствия указанных полиморфизмов пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 32 пациентки без полиморфизмов («дикий» тип), 2-ю - 15 пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6. Между группами пациенток не было выявлено различий в антропометрических данных, видах и продолжительности оперативных вмешательств (табл. 1). Интенсивность послеоперационного болевого синдрома была умеренной, в целом находясь в допустимых пределах [11]. Однако при оценке интенсивности боли в покое были выявлены значимые отличия между группами: она была выше у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 как вечером в день операции, так и на следующее утро (рис. 1). Схожая картина наблюдалась и при оценке интенсивности болевых ощущений при активизации пациенток (рис. 2), хотя здесь различия как математически, так и статистически были менее существенны. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте и выраженности побочных эффектов наркотических анальгетиков. Уровень седации по RASS у большинства пациенток 40 35 30 25 20 15 10 50 45 ♦■43- -♦43* 40 '^39, ♦■32 -♦33* -*31*~Ч-30*----------- *37-»-37^ ■ 36 и32 35 30 25 20 15 10 5 0 ► 34* '♦ 33 32 29 29 ► 26 5 0 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 -•-Группа 1 -♦- Группа 2 6:00 9:00 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 -•-Группа 1 -Группа 2 6:00 9:00 Рис. 1. Динамика интенсивности боли в покое (ВАШ, мм) * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна-Уитни) Рис. 2. Динамика интенсивности боли при активизации (ВАШ, мм) * - р< 0,05 по сравнению с 1-й группой (U-критерий Манна-Уитни) Показатель 18:00 накануне операции 18:00 в день операции 1-я 2-я р (1 - 2) 1-я 2-я р (1 - 2) Мо, мс 780 (670;840) 750 (640; 800) 0,327 720 (650; 750) 640 (600; 680) 0,034 АМо, % 48 (38; 58) 48 (42; 56) 0,878 45 (41; 55) 54 (52,5; 64,7) 0,025 DX, мс 160 (140; 180) 174 (140; 210) 0,241 198 (157; 250) 161 (120; 200) 0,052 ИН, ед. 193 (146; 277) 176 (150; 258) 0,843 168 (129; 259) 255 (210; 451) 0,016 находился на уровне от -1 до 0; послеоперационная тошнота отмечена у 39% пациенток 1-й группы и у 27% - 2-й, рвота - соответственно у 18 и 7%, значимость различий не достигла критического уровня. При оценке показателей вариабельности сердечного ритма исходных различий между группами зафиксировано не было (табл. 2). Однако в послеоперационном периоде у пациенток 2-й группы отмечены значимо более низкие значения моды и более высокие - амплитуды моды и индекса напряжения, что может свидетельствовать о более выраженной симпатикотонии, возможно, на фоне недостаточно адекватной анальгезии. Распространенность полиморфизмов гена CYP2D6 в исследованной выборке пациенток соотносится с литературными данными [8]. Замедление биотрансформации трамадола со снижением плазменной концентрации его активного метаболита - О-десметилтрамадола - у лиц с генетическими полиморфизмами гена CYP2D6 также достаточно хорошо установлено. Однако клиническая значимость этого феномена с точки зрения адекватности послеоперационной анальгезии практически не изучена [9, 10], несмотря на достаточно широкое применение и длительную историю использования препарата. Наше исследование демонстрирует, что эффективность обезболивания на основе трама- дола зависит от генетических особенностей пациента, что может учитываться при разработке индивидуализированных схем послеоперационного обезболивания. Заключение Особенности генотипа пациента, влияющие на фармакокинетику наркотических анальгетиков, могут определять эффективность их применения. В частности, наличие полиморфизмов С100Т и G1846A гена CYP2D6, изофермента цитохрома Р-450, участвующего в биотрансформации трама- дола, снижает эффективность послеоперационной анальгезии при эндоскопических операциях в гинекологии. Частота встречаемости указанных полиморфизмов может достигать 30%, что делает актуальным их определение с целью оптимизации обезболивания у конкретного пациента. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Д. А Соколов

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ

150000, Ярославль

Павел Александрович Любошевский

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ; ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр»

Email: pal_ysma@mail.ru
доктор медицинских наук, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ 150000, Ярославль

Н. Ю Левшин

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ

150000, Ярославль

А. В Жемчугов

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ; ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр»

150000, Ярославль

Л. В Купцова

ГБУЗ ЯО «Областной перинатальный центр»

150042, Ярославль

Список литературы

Дополнительные файлы